垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是常見的顱內(nèi)腫瘤之一，包含多種激素分泌細(xì)胞類型，且臨床表現(xiàn)多樣。當(dāng)前的病理分類系統(tǒng)主要依賴轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激素染色來區(qū)分三大垂體瘤譜系，無法充分捕捉各腫瘤譜系內(nèi)部亞型的異質(zhì)性。因此，亟需精確識別垂體瘤的分子特征并進行更詳細(xì)的亞型分類，以提升臨床診斷準(zhǔn)確性、各個亞型發(fā)病機制的認(rèn)知和治療效果。相比于整體基因表達(dá)，基因的可變剪接特征在數(shù)量上更為豐富，可以提供轉(zhuǎn)錄本結(jié)構(gòu)和功能多樣性的額外信息。同時，剪接失調(diào)已被證實在多種人類腫瘤中可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，垂體瘤中可變剪接的整體景觀及其衍生的腫瘤異質(zhì)性尚未得到充分研究。
2月11日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）劉肇祺團隊，聯(lián)合北京天壇醫(yī)院（北京市神經(jīng)外科研究所）謝微嫣與李儲忠團隊，在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表了題為Splicing diversity enhances the molecular classification of pituitary neuroendocrine tumors的研究論文。該研究基于剪接功能紊亂介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄特征多樣性，深度刻畫了垂體瘤各亞型的異質(zhì)性，提供了較為全面的垂體瘤各譜系癌種的剪接失調(diào)圖譜。
該研究利用剪接特征揭示了各個垂體瘤譜系內(nèi)部的癌種異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了剪接缺陷與剪接因子表達(dá)異常之間的調(diào)控模式。這些結(jié)果在獨立的垂體腫瘤隊列中得到了驗證。進一步，研究在單細(xì)胞水平上證實了上述發(fā)現(xiàn)，并細(xì)化了不同垂體癌細(xì)胞克隆存在的剪接失調(diào)模式。
進一步，該研究開發(fā)了一組剪接特征標(biāo)記，可將垂體瘤TPIT譜系細(xì)分為功能型和沉默型ACTH亞組。這種剪接失調(diào)衍生的瘤內(nèi)異質(zhì)性難以在傳統(tǒng)病理診斷中檢測到。基于這些亞型特異性的剪接特征，研究在TPIT譜系的沉默型ACTH亞組中定義了一種新亞型。該亞型主要與剪接因子ESRP1的表達(dá)下調(diào)相關(guān)，且具有較差的臨床預(yù)后。
上述研究鑒定了垂體瘤各亞型特異的剪接失調(diào)特征，提升了科學(xué)家對垂體瘤精準(zhǔn)診斷的生物學(xué)理解，強調(diào)了剪接功能紊亂在刻畫垂體瘤異質(zhì)性中的重要作用。整合這些剪接特征將有助于指導(dǎo)不同垂體瘤亞型的臨床分類和治療策略，并有望為未來的診療研究提供新方向。
研究工作得到國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等的支持。
論文鏈接
垂體瘤全譜系癌種的可變剪接分析流程概覽
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