高中生物教材中有一個知識點：人體內有一種重要的調節激素——抗利尿激素，它可以作用于腎臟，增加腎臟對水的重吸收作用，減少水分以尿液的形式排出，在體液調節方面具有基礎作用。簡單說，抗利尿激素是一種對人體非常有幫助、保障身體健康的激素。
然而，武漢大學科學家的一項最新研究發現，或將“更新”人們的認識——科學家研究發現了一種全新的抗利尿激素，它不僅對人體無益，而且與腫瘤掛上了鉤。
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宋威（中）、葉旭軍（左二）與團隊成員
12月7日，武漢大學醫學研究院教授宋威團隊、武漢大學中南醫院副教授葉旭軍團隊的研究，揭示了一種新型抗利尿激素調控腫瘤導致的腎功能失調，介紹了腫瘤和腎臟互作相關機制，該成果在線發表于《自然》。
“在這個故事里，沒有所謂‘先見之明’的設計，大多是階段性的機緣巧合。”宋威告訴《中國科學報》。
果蠅中的新發現
臨床中，腫瘤是一種常見病。腫瘤患者承受著很大痛苦，他們往往伴有肌肉和脂肪的流失，同時，全身各處器官被逐步破壞。在這些器官中，腎臟的損傷非常致命。
腎臟是排泄代謝產物、維持體液平衡的重要器官。維持腎功能和體液平衡對脊椎動物和無脊椎動物應對各種生理病理應激至關重要。很多惡性腫瘤患者經常出現腎功能失調和少尿癥，導致體液排出與毒素清除受損，嚴重危害機體健康。
但是，此前的研究主要聚焦抗腫瘤藥物的腎毒性，以及腫瘤相關免疫或炎癥反應。惡性腫瘤是否直接靶向腎臟、如何擾亂患者生理功能，沒有足夠的證據。
“我們從果蠅中發現，腫瘤可以分泌出一種激素，讓腎臟不排水、不排毒，并導致腎臟損傷。”宋威介紹。果蠅是一種模式生物，也是相關研究的理想模型。此前，團隊就利用果蠅誘導惡性腫瘤、移植外源腫瘤，揭示了癌癥相關的致病機理。
果蠅中這種抗利尿激素是怎么來的？可不可以用它來干預人類的病情？有了這一新發現，研究團隊開始進一步探索。
“好玩”的機緣巧合
果蠅雖小，但也“五臟俱全”，它的很多器官和人的器官在功能上是一樣的。早在近十年前，還在哈佛大學醫學院從事博士后研究工作的宋威，就利用果蠅開展相關的科學研究。
腎臟對水的重吸收作用通過腎小管完成，腎小管上皮細胞對水分子轉運存在于不同物種中，包括人和果蠅，且受到激素調控。人和果蠅都有多種促進排水的利尿激素，而與其相對的抗利尿激素相關的研究則非常有限。此前，果蠅中沒有發現存在抗利尿激素。
針對這些問題，該研究團隊通過保守的果蠅腫瘤模型和高通量體內篩選，鑒定了果蠅中第一例抗利尿激素——F亞型離子轉運肽，并揭示它由惡性腫瘤和腸道內分泌細胞分泌，直接作用于果蠅馬氏管（類似于腎小管）破壞其排水功能，導致嚴重的體液堆積。“這是果蠅中，甚至昆蟲中發現的第一種明確的抗利尿激素。”宋威介紹。
結合論文另一共同通訊作者、老年醫學專家葉旭軍及其團隊的臨床經驗與動物模型研究，他們鑒定了一種跨物種廣譜、介導腫瘤和腎臟互作的新型抗利尿通路，并為癌癥相關腎功能障礙提供了新的治療靶點。
“盡力”促成“運氣”
“說實話，整個研究過程都是走一步看一步，沒有那么多先見之明。當初，我們也不知道能走到哪一步。”宋威回憶。
在宋威看來，培養學生和研究人員同樣是“機緣巧合”的過程。研究推進時，共同第一作者、團隊博士生徐文浩和博士后李戈銳，共同作者博士生陳媛等一起不斷“摸著石頭過河”，突破一個又一個“巧合”。
從該研究一開始，徐文浩和陳媛就花了1年多時間建立轉基因果蠅品系、篩選出適當的果蠅。同時，徐文浩假設腫瘤可能會產生某些針對腎臟的分泌蛋白，從而損害腎功能并導致腹水堆積。通過對腫瘤中一百多個相關蛋白進行篩選，他發現抗利尿激素的重要作用。此外，他還與李戈銳對該抗利尿激素的不同亞型異構體進行全面研究，并成功將哺乳動物相關基因首次轉入果蠅研究中。
在從果蠅到小鼠模型的轉化階段，徐文浩與李戈銳又幾乎把國內外所有腫瘤導致消耗的小鼠模型全部驗證了個遍，并自主探索了3種人實體腫瘤植入小鼠模型。前后耗時3年多，才明確小鼠中類似抗利尿通路的存在，并介導腫瘤破壞腎臟功能。
“學生和博士后特別用功，投入了很多時間精力在研究中。”宋威說，“和我們導師之間的溝通也很合拍，遇到問題能一個個突破。”在宋威看來，來之不易的成果中，并沒有多少“智慧”，更多的是運氣加踏實。“這項研究沒有人做過，幾乎沒有參考。我們只能把自己想得‘笨’一點，做得更扎實一些。”
“腎臟這個研究領域里，存在大量問題沒有解決，未來還有許多值得探索的內容。”葉旭軍說。
在同意接受采訪前，該團隊受訪的科學家們形成了一個共識：商請媒體報道研究本身，不要宣傳個人。他們的理由是——團隊成員都還很年輕，希望未來的科研之路更加扎實、穩健，做出更有價值的貢獻，解決更多實際問題。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06833-8
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