浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授馬歡團(tuán)隊(duì)圍繞大腦生物能量神經(jīng)可塑性調(diào)控與認(rèn)知衰老開展了研究。相關(guān)成果12月20日發(fā)表于《科學(xué)》。
神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，是大腦這個“信息處理系統(tǒng)”的“信息傳遞網(wǎng)”，構(gòu)建起復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中，有傳遞信息的“關(guān)鍵樞紐”——突觸，以及生命體專屬“供電站”——線粒體。
在大腦處理和存儲信息的過程中，神經(jīng)活動調(diào)控位于細(xì)胞核的基因轉(zhuǎn)錄，合成新的基因和蛋白。這一精妙的過程是神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度可塑性調(diào)節(jié)的分子基礎(chǔ)，也被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的關(guān)鍵步驟。
“以往的研究多聚焦于細(xì)胞核，而線粒體是細(xì)胞核以外唯一擁有自身基因組的細(xì)胞器，它的基因轉(zhuǎn)錄對于線粒體實(shí)現(xiàn)能量供給至關(guān)重要。”論文通訊作者馬歡說。于是團(tuán)隊(duì)猜想：在信息處理過程中，神經(jīng)活動是否會像調(diào)控細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄一樣，也調(diào)控線粒體基因轉(zhuǎn)錄？
為此，研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶或者人工誘導(dǎo)的神經(jīng)活動下，神經(jīng)元突觸附近的線粒體基因轉(zhuǎn)錄顯著增加，促進(jìn)大腦能量供給。這意味著在“思考”引發(fā)的神經(jīng)活動下，物質(zhì)和能量之間存在一種可以有效協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化的偶聯(lián)機(jī)制。
進(jìn)一步的研究表明，神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)極大依賴于神經(jīng)活動誘導(dǎo)的線粒體鈣離子內(nèi)流。一旦線粒體內(nèi)鈣離子濃度上升，在鈣調(diào)激酶調(diào)控下，鈣反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子就會驅(qū)動線粒體基因轉(zhuǎn)錄。
研究發(fā)現(xiàn)，不同于傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)的整體供能方式，哺乳類動物大腦采用了一種獨(dú)特的“按需供能”策略，即在每個突觸（數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)）附近布置可被神經(jīng)活動（信息處理）調(diào)控的線粒體“能量包”。信息處理過程中，線粒體通過突觸活動驅(qū)動其基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元在信息交互的突觸附近“局部”能量供給的可塑性調(diào)控。
此外，現(xiàn)有的研究表明，機(jī)體衰老、發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的時候，大腦的認(rèn)知能力隨之變差。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)也相應(yīng)變?nèi)酰⑻岢鍪欠窨梢酝ㄟ^提升神經(jīng)活動-線粒體基因轉(zhuǎn)錄的效能改善腦功能和認(rèn)知衰老。
研究團(tuán)隊(duì)在小鼠大腦進(jìn)行的轉(zhuǎn)基因操控支持了這種可能性。當(dāng)小鼠大腦的神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)被抑制后，許多與衰老相關(guān)的神經(jīng)病理性改變，例如能量短缺和認(rèn)知受損都會出現(xiàn)。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多種新型靶向分子工具，對神經(jīng)活動-線粒體基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行精準(zhǔn)改造和增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠的神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)會導(dǎo)致其學(xué)習(xí)記憶失能。而如果在兩個月內(nèi)持續(xù)增強(qiáng)這一偶聯(lián)機(jī)制，就能夠提高學(xué)習(xí)記憶過程中線粒體基因表達(dá)水平，提升大腦的生物能量，并在個體水平上顯著改善小鼠大腦的認(rèn)知功能。“這為‘多思考’抗大腦‘衰老’提供了一定的理論依據(jù)。”論文第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心副研究員李雯雯說。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1126/science.adp6547
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授馬歡團(tuán)隊(duì)圍繞大腦生物能量神經(jīng)可塑性調(diào)控與認(rèn)知衰老開展了研究。相關(guān)成果12月20日發(fā)表于《科學(xué)》。
神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，是大腦這個“信息處理系統(tǒng)”的“信息傳遞網(wǎng)”，構(gòu)建起復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中，有傳遞信息的“關(guān)鍵樞紐”——突觸，以及生命體專屬“供電站”——線粒體。
在大腦處理和存儲信息的過程中，神經(jīng)活動調(diào)控位于細(xì)胞核的基因轉(zhuǎn)錄，合成新的基因和蛋白。這一精妙的過程是神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度可塑性調(diào)節(jié)的分子基礎(chǔ)，也被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的關(guān)鍵步驟。
“以往的研究多聚焦于細(xì)胞核，而線粒體是細(xì)胞核以外唯一擁有自身基因組的細(xì)胞器，它的基因轉(zhuǎn)錄對于線粒體實(shí)現(xiàn)能量供給至關(guān)重要。”論文通訊作者馬歡說。于是團(tuán)隊(duì)猜想：在信息處理過程中，神經(jīng)活動是否會像調(diào)控細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄一樣，也調(diào)控線粒體基因轉(zhuǎn)錄？
為此，研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶或者人工誘導(dǎo)的神經(jīng)活動下，神經(jīng)元突觸附近的線粒體基因轉(zhuǎn)錄顯著增加，促進(jìn)大腦能量供給。這意味著在“思考”引發(fā)的神經(jīng)活動下，物質(zhì)和能量之間存在一種可以有效協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化的偶聯(lián)機(jī)制。
進(jìn)一步的研究表明，神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)極大依賴于神經(jīng)活動誘導(dǎo)的線粒體鈣離子內(nèi)流。一旦線粒體內(nèi)鈣離子濃度上升，在鈣調(diào)激酶調(diào)控下，鈣反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子就會驅(qū)動線粒體基因轉(zhuǎn)錄。
研究發(fā)現(xiàn)，不同于傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)的整體供能方式，哺乳類動物大腦采用了一種獨(dú)特的“按需供能”策略，即在每個突觸（數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)）附近布置可被神經(jīng)活動（信息處理）調(diào)控的線粒體“能量包”。信息處理過程中，線粒體通過突觸活動驅(qū)動其基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元在信息交互的突觸附近“局部”能量供給的可塑性調(diào)控。
此外，現(xiàn)有的研究表明，機(jī)體衰老、發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的時候，大腦的認(rèn)知能力隨之變差。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)也相應(yīng)變?nèi)酰⑻岢鍪欠窨梢酝ㄟ^提升神經(jīng)活動-線粒體基因轉(zhuǎn)錄的效能改善腦功能和認(rèn)知衰老。
研究團(tuán)隊(duì)在小鼠大腦進(jìn)行的轉(zhuǎn)基因操控支持了這種可能性。當(dāng)小鼠大腦的神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)被抑制后，許多與衰老相關(guān)的神經(jīng)病理性改變，例如能量短缺和認(rèn)知受損都會出現(xiàn)。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多種新型靶向分子工具，對神經(jīng)活動-線粒體基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行精準(zhǔn)改造和增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠的神經(jīng)活動-線粒體基因偶聯(lián)會導(dǎo)致其學(xué)習(xí)記憶失能。而如果在兩個月內(nèi)持續(xù)增強(qiáng)這一偶聯(lián)機(jī)制，就能夠提高學(xué)習(xí)記憶過程中線粒體基因表達(dá)水平，提升大腦的生物能量，并在個體水平上顯著改善小鼠大腦的認(rèn)知功能。“這為‘多思考’抗大腦‘衰老’提供了一定的理論依據(jù)。”論文第一作者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心副研究員李雯雯說。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1126/science.adp6547
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