近20年來(lái)，我國(guó)不孕不育人群比例急劇增加，其中近40%為男性因素所致。男性不育已成為人口健康的重大問題，但一半以上患者的發(fā)病原因不明。
近年來(lái)，在國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃“基因信息傳遞過(guò)程中非編碼RNA的調(diào)控作用機(jī)制”支持下，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員劉默芳帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，面向國(guó)際前沿和人口健康，針對(duì)精子發(fā)生的重大生物學(xué)問題和男性不育的臨床問題，圍繞RNA調(diào)控在精子發(fā)生及男性不育中的新功能機(jī)制進(jìn)行長(zhǎng)期攻堅(jiān)，獲得了系列重大原創(chuàng)研究成果。
精子發(fā)生即精子的生成過(guò)程極其復(fù)雜，有許多未解之謎，涉及細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)脫氧核糖核酸（DNA）的重新組合，以及為適應(yīng)游動(dòng)而縮小精細(xì)胞體積等一系列挑戰(zhàn)。特別是在“減負(fù)和瘦身”過(guò)程中，精子細(xì)胞中的基因組轉(zhuǎn)錄活動(dòng)將逐漸減少直至完全停止。為應(yīng)對(duì)這個(gè)變化，精子細(xì)胞會(huì)在發(fā)育早期大量制造信使核糖核酸（mRNA）并以“惰性態(tài)”保存起來(lái)，以便在特定發(fā)育階段“復(fù)活”并用于蛋白質(zhì)合成，以支持精子形成。
然而，儲(chǔ)存在精子細(xì)胞中的mRNA是如何開始工作的？精子形成之前，為“減負(fù)和瘦身”，胞質(zhì)中大量的mRNA是怎樣被清除的？細(xì)胞核壓縮是如何觸發(fā)的？這些問題長(zhǎng)期困擾著該領(lǐng)域的科學(xué)家。
研究示意圖（研究團(tuán)隊(duì)供圖）
為此，科研團(tuán)隊(duì)建立了慢病毒小鼠睪丸轉(zhuǎn)導(dǎo)和高純度精子細(xì)胞級(jí)分等獨(dú)特的研究系統(tǒng)和方法，長(zhǎng)期致力于RNA調(diào)控在精子發(fā)生中的功能機(jī)制研究，最終率先發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞特異性PIWI蛋白及其結(jié)合的piRNA，可以通過(guò)結(jié)合不同的蛋白質(zhì)因子，雙向調(diào)控蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)。
研究還發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白FXR1通過(guò)相分離激活后期精子細(xì)胞mRNA翻譯，系統(tǒng)地解答了精子細(xì)胞中“惰性態(tài)”mRNA如何被激活、精子成熟前如何清除mRNA等精子形成中的兩個(gè)重大科學(xué)問題。
科研團(tuán)隊(duì)在關(guān)注精子發(fā)生基礎(chǔ)生物學(xué)問題的同時(shí)，探討了男性不育新病因及其致病機(jī)制。通過(guò)篩查男性不育患者樣本并結(jié)合動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)PIWI在精子細(xì)胞降解調(diào)控異常可致男性不育，首次證明了人類piRNA通路基因突變可能引發(fā)男性不育，并基于對(duì)致病機(jī)理的了解，設(shè)計(jì)了針對(duì)此類不育癥的診斷方法和潛在治療方法，獲國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。
近期，科研團(tuán)隊(duì)又鑒定出致男性不育的piRNA通路基因新突變，為男性不育的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了理論基礎(chǔ)和新策略。
上述系列研究工作不僅有助于解答精子發(fā)生中的關(guān)鍵科學(xué)問題，還揭示了男性不育的新病因及致病機(jī)制，為相關(guān)男性不育癥的診斷和治療提供了新的理論基礎(chǔ)和方法策略。
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