·治療自身免疫性疾病一個(gè)關(guān)鍵的研究方向是恢復(fù)免疫系統(tǒng)的“耐受性”，即免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分并忽略身體內(nèi)本應(yīng)存在的抗原，同時(shí)適當(dāng)攻擊外來(lái)抗原。
人們熟知的1型糖尿病、紅斑狼瘡等免疫性疾病的大多數(shù)治療方法是通過(guò)抑制機(jī)體免疫反應(yīng)來(lái)起作用，雖然此療法可以緩解癥狀，但會(huì)增加感染和患癌風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)法根治疾病。
近日，《自然》（Nature）雜志刊登文章稱，也許可以使用一種叫做“navacims”的微小細(xì)胞顆粒作為一種治療方法，僅僅靶向、甚至殺死致病細(xì)胞，而不傷害其他細(xì)胞，由此達(dá)到治愈自體免疫疾病的目的，目前該方法正準(zhǔn)備在人體中進(jìn)行測(cè)試。
此研究由加拿大卡爾加里大學(xué)（the University of Calgary）免疫學(xué)家Pere Santamaria主導(dǎo)，簡(jiǎn)單來(lái)講，此方法是通過(guò)向體內(nèi)引入自身免疫性疾病相關(guān)的特定抗原，來(lái)“重新編程”免疫細(xì)胞。
他的團(tuán)隊(duì)制造了一種叫做“navacims”的微小顆粒，上面長(zhǎng)滿了叫做MHC的蛋白，這些蛋白質(zhì)就像尖刺一樣突出在顆粒表面，這些尖刺的作用是模仿免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞上的一種叫做抗原遞呈細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，這些細(xì)胞在身體各處吸收抗原，然后把它們帶到T細(xì)胞，告訴T細(xì)胞（淋巴細(xì)胞主要組成部分，直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體）是否應(yīng)該攻擊或者忽略這些抗原。Santamaria把navacims比作T細(xì)胞的誘餌，利用其追蹤T細(xì)胞，并探索將它們作為治療手段的可能性。他認(rèn)為這些微小顆粒可能會(huì)讓T細(xì)胞死亡或進(jìn)入休眠狀態(tài)。
美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的風(fēng)濕病學(xué)專家Maximilian Konig說(shuō)，如果更多的人體試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果，這可能會(huì)改變生活，“我們目前對(duì)免疫類疾病的治療方案非常糟糕，他們并不總是有效，現(xiàn)在，隨著一些結(jié)果的出現(xiàn)，似乎有可能進(jìn)行治愈性治療。”
Santamaria在美國(guó)南舊金山創(chuàng)立了一家名為Parvus Therapeutics 的公司，上述方法將于2024年開展人體實(shí)驗(yàn)，病種方面，Santamaria選擇了會(huì)影響肝臟的自體免疫性疾病。
至于臨床效果如何，Santamaria表示：“我有信心，讓我們用臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話。”
治愈性治療一直是自體免疫疾病的終極治療目標(biāo)，此前有不少關(guān)于此的研究。從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)清除病原體，這個(gè)過(guò)程叫做“中樞耐受”，但有時(shí)候病原體也會(huì)趁機(jī)“逃跑”，這時(shí)人體內(nèi)還有一個(gè)備用系統(tǒng)，叫做“外周耐受”，它會(huì)清除或者停止這些病原體的活動(dòng)，有時(shí)還會(huì)把它們變成“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)幫助抑制其他細(xì)胞的攻擊行為，保護(hù)自體免疫系統(tǒng)不受影響。但有些自身免疫性疾病發(fā)生時(shí)，人體中樞耐受和外周耐受都會(huì)出問(wèn)題，免疫系統(tǒng)會(huì)開始攻擊自體細(xì)胞。
因此，治療自身免疫性疾病一個(gè)關(guān)鍵的研究方向是恢復(fù)免疫系統(tǒng)的“耐受性”，即免疫系統(tǒng)能夠區(qū)分并忽略身體內(nèi)本應(yīng)存在的抗原，同時(shí)適當(dāng)攻擊外來(lái)抗原。
如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)？科學(xué)家想到，可以引入某種抗原，讓免疫系統(tǒng)攻擊它們，以減輕對(duì)自體組織的攻擊。美國(guó)制藥公司Sonoma Biotherapeutics的首席執(zhí)行官Jeffrey Bluestone表示，抗原必須以適當(dāng)?shù)姆绞揭耄栽鰪?qiáng)人體耐受性而不是激活免疫力，這就是抗原特異性治療的核心領(lǐng)域。
選擇合適的抗原并不容易。一些自身免疫性疾病是由對(duì)單一抗原的反應(yīng)引起的，但對(duì)于許多其他疾病，例如多發(fā)性硬化癥、糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，身體會(huì)對(duì)多個(gè)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。Bluestone說(shuō)，“研究人員可以嘗試找出所有相關(guān)的抗原，但這是一項(xiàng)相當(dāng)艱巨的任務(wù)。”
除了從抗原著手，還有研究引入了被工程改造的免疫抑制細(xì)胞。2023年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)曾公布了一項(xiàng)令人驚艷的試驗(yàn)結(jié)果。由德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Erlangen）的研究人員主持，一項(xiàng)針對(duì)自身免疫性疾病患者的CAR-T療法（一種基因治療方式）的研究結(jié)果顯示：15位患者的癥狀已經(jīng)完全消失，或得到了顯著改善。
研究人員表示，該CAR-T療法能在三種不同的自身免疫疾病中引發(fā)B細(xì)胞功能重建，誘導(dǎo)持續(xù)、無(wú)藥物緩解，且展現(xiàn)良好耐受性，展現(xiàn)治愈潛力，但仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以確定其長(zhǎng)期療效與安全性。
目前該療法正在重癥肌無(wú)力患者身上試驗(yàn)，美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University）的神經(jīng)免疫學(xué)家Lawrence Steinman說(shuō)：“結(jié)果令人震驚。這項(xiàng)研究的第一位參與者患有紅斑狼瘡，截至2023年12月底，該患者度過(guò)了沒有病征的1000天，大多數(shù)人都沒有預(yù)料到它可以持續(xù)那么久。但我還是要說(shuō)，我們不能指望它（CAR-T療法）在每個(gè)病人身上都會(huì)起效。”
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