基因測序技術是人類探索生命奧秘的重要手段之一。隨著測序技術的發(fā)展，通過測序技術對遺傳信息的解碼和基因組數據庫的構建，人類不僅得以窺探生命的密碼，更能從基因層面對人類疾病進行檢測甚至干預。為進一步了解基因測序技術的優(yōu)勢及應用，《中國科學報》采訪了清華大學藥學院研究員白凈衛(wèi)和北京大學化學學院教授黃巖誼。
臨床領域廣泛應用
《中國科學報》：基因測序技術近幾年發(fā)展得如何？
白凈衛(wèi)：10 年前提到基因測序技術，可能大家想到的就是遺傳基因缺陷檢測，但現階段基因測序特別是高通量基因測序技術已經在臨床領域得到廣泛應用，比如輔助生殖、產前診斷、新生兒基因檢測、腫瘤早篩及靶向治療、感染性疾病診斷等。
納米孔測序是高通量測序中的最新一代技術。相較于NGS二代測序，納米孔測序的優(yōu)勢在于：第一，可單次讀取很長的DNA序列，從而更好地檢測基因片段中缺失、重復等大規(guī)模的結構變異，獲得更加清晰、完整的基因組信息。第二，速度快，基本可以實現樣本進—測序—數據出的快速流程，而且數據產出的同時就可以進行信息分析，明確疾病、突變或感染類型，做到實時測序、快速獲得檢測結果。第三，設備小型集成化，對環(huán)境要求不高，操作便捷，后期設備維護也簡單，不僅適合大型醫(yī)院的檢驗科和中心實驗室，小型醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院等也可以靈活布局和使用。
黃巖誼：快速測序技術近幾年發(fā)展得很不錯，但是對個體而言實際應用還比較有限。測序技術的最大用處并不是在大流行期間進行大量的病原體檢測，而是在一個大流行剛開始時，明確這場流行或局部的暴發(fā)在時間上與過去、在空間上與其他國家或地區(qū)有沒有區(qū)別。其次，明確這個區(qū)別大不大。比如這是一個癥狀相似的新的病原體導致的疾病，還是同一個病原體的不同突變體導致的疾病。對于這類問題的回答，快速測序技術非常重要，如果沒有這種方法且可及性沒有得到推廣，這類問題的解決就會被大大延遲，人們只能通過經驗判斷。
PCR是“判斷題”，基因測序是“問答題”
《中國科學報》：基因測序技術和其他檢測手段有何不同？
白凈衛(wèi)：當前檢測技術多樣，各有特點。例如抗原檢測快速、便捷，居家就能使用，但是病毒載量過低時無法準確檢測；PCR是應用最廣泛的核酸擴增和檢測技術，靈敏度高，但也存在一些問題，比如可能發(fā)生交叉污染、核酸外泄等，會導致出現長期的假陽性現象。
PCR 和基因測序都屬于分子診斷技術，因其優(yōu)勢不同，應用場景也不同。PCR本身靶向的目標少，相當于我們考試做判斷題，你用什么樣的引物只是去判斷這個樣本里有沒有這一段核酸。關于這段核酸里發(fā)生了什么樣的突變、包含什么樣的信息，是無法獲得的。而基因測序相當于“問答題”，甚至是“寫作文”，可以提供非常多的基因組信息。
如果只是簡單判斷患者是不是某種猜測的病原體感染，用檢測特定靶標的PCR 就可以。目前也有一些產品混合了多個病原體靶點檢測，但其數量是有限的。如果需要發(fā)現其中的核酸片段或基因組序列，或者在更大的靶標范圍內發(fā)現樣品中靶標存在的情況，基因測序則更適合，它能提供的信息量更大，準確性也更高。因此，實際的需求場景決定了我們采用哪種檢測技術。
黃巖誼：測序技術可以和其他檢測手段形成很好的互補。比如說現在的PCR檢測或多聯(lián)檢方法通常都是對比較常見的疾病進行檢測，但是無法涵蓋所有可能致病的微生物，而測序技術則能彌補這一不足。此外，測序技術更靈敏，它不僅可以覆蓋所有的病原微生物，還能獲得已有的病原體的突變和耐藥等關鍵信息。
除了幫助醫(yī)學研究人員了解病原體，在臨床上，快速測序技術主要幫助不明原因感染引起的急危重癥和疑難病患者快速確定病原體，進而找到治療方案。
未來發(fā)展關鍵靠“兩招”
《中國科學報》：包括基因測序技術在內的基礎研究為疾病診療提供了哪些幫助？
黃巖誼：基礎研究實際上從各個方面為感染性疾病，尤其是呼吸道感染性疾病的防控提供了很多支撐，比如認識病原體的致病機理、建立模式生物、確立研究方法，以及從細胞分子層次理解一個感染性病原如何影響人體的生理機能，等等。只有對這些有充分的認識，我們才能研究出有效的應對方式，從根本上解決問題。
舉個例子，新冠期間正是由于全球科學家的聯(lián)合攻關，尤其中國科學家的參與，我們才知道了這個病是由什么病原引起的，以及以后會發(fā)生什么樣的變化，進而研發(fā)出新的抗體藥物、疫苗、小分子藥物和非藥物干預手段。這些經驗對于其他傳染病仍然有用。所以現在我們有更好的高通量病原微生物篩查方法、抗體藥物制備方法和疫苗研發(fā)方案，這都得益于過去幾年基礎科學的發(fā)現。否則很多時候只能依賴一些比較古老的辦法，不是說它沒有用，而是無法起到革命性的改變，只能使我們被動地應對現狀。
《中國科學報》：基因測序技術未來的迭代方向是什么？
黃巖誼：未來，發(fā)展快速測序方法關鍵在于兩點。第一，成本要越來越便宜，這樣人們在選擇的時候才不會因為價格因素而把它排除掉。第二，速度要更快，如果能做到像別的檢測方法一樣幾個小時內就出結果，前景必然更加廣闊。
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