2024年，婦科腫瘤新輔助治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。基礎(chǔ)研究與臨床研究的雙輪驅(qū)動(dòng)推動(dòng)了診療模式的創(chuàng)新，特別是在卵巢癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的治療中，新輔助治療策略不斷優(yōu)化，顯著改善了患者的預(yù)后和生存質(zhì)量，為臨床治療提供了新的證據(jù)支持。本文將詳細(xì)探討新輔助治療在婦科腫瘤中的應(yīng)用、進(jìn)展以及未來(lái)的研究方向。
狄文（受訪(fǎng)者供圖）
一、免疫治療在婦科腫瘤新輔助治療中的應(yīng)用進(jìn)展
1.宮頸癌
新輔助化療聯(lián)合免疫治療在宮頸癌中的應(yīng)用近年來(lái)取得了令人矚目的進(jìn)展。2024年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，紫杉醇+順鉑與信迪利單抗的聯(lián)合新輔助治療在局部晚期宮頸癌患者中的療效和安全性得到了良好體現(xiàn)。該研究共納入47名患者，其中44名接受了3個(gè)周期的化療聯(lián)合免疫治療，43名患者在治療后接受了根治性手術(shù)。
研究結(jié)果顯示，病理完全緩解率為32.6%，客觀緩解率高達(dá)97.7%，治療相關(guān)不良事件主要為3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，但未出現(xiàn)其他3~4級(jí)不良事件，毒性得到了較好的控制。這一結(jié)果不僅為局部晚期宮頸癌的新輔助治療提供了新的選擇，也進(jìn)一步驗(yàn)證了免疫治療與化療聯(lián)合使用的優(yōu)勢(shì)。
2024年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）會(huì)議上，同樣可見(jiàn)新輔助化療聯(lián)合免疫治療在局部晚期宮頸癌中的探索。NACI和NATIC研究公布了其短期生存數(shù)據(jù)。NACI研究探討了順鉑+白蛋白紫杉醇與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合治療方案在局部晚期宮頸癌中的效果，共納入了85名患者。結(jié)果顯示，83名患者達(dá)到了客觀緩解，其中16名患者完全緩解，治療相關(guān)的不良事件均為1~2級(jí)，表現(xiàn)出良好的可控性。NATIC研究評(píng)估了替雷利珠單抗聯(lián)合化療的療效，病理完全緩解率達(dá)到了60.9%。這些研究結(jié)果進(jìn)一步確定了免疫治療在局部晚期宮頸癌中的潛力，尤其是在通過(guò)免疫治療增強(qiáng)化療效果方面。
2.卵巢癌
卵巢癌的治療一直是婦科腫瘤研究的重點(diǎn)。2024年7月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院與MD Anderson癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)表了關(guān)于PARP抑制劑尼拉帕利與化療聯(lián)合治療卵巢癌的研究。研究表明，HRD卵巢癌的免疫微環(huán)境較HRP腫瘤更為活躍，但被免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（eTregs）抑制，導(dǎo)致腫瘤呈現(xiàn)“冷腫瘤”特征。新輔助治療后，eTregs顯著減少，靶向清除這些細(xì)胞可以增強(qiáng)PARP抑制劑的療效，從而有助于將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，顯著改善治療效果。這項(xiàng)研究揭示了免疫治療與PARP抑制劑聯(lián)合使用的潛力，為HRD卵巢癌的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，特別是在免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)上具有重要意義。
二、婦科腫瘤新輔助免疫治療的實(shí)驗(yàn)性探索
新輔助化療聯(lián)合免疫治療的創(chuàng)新理念在于綜合利用化療的細(xì)胞毒性作用和免疫治療的免疫系統(tǒng)激活作用，達(dá)到“打基礎(chǔ)+強(qiáng)化免疫反應(yīng)”的效果。化療通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，為免疫治療提供更適宜的免疫環(huán)境。而免疫治療則進(jìn)一步激活患者的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的清除作用，尤其在微小轉(zhuǎn)移病灶和殘余腫瘤的清除方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
與新輔助化療聯(lián)合免疫治療的策略略有不同，新輔助免疫治療更加側(cè)重于免疫系統(tǒng)的自身力量。通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等手段，激活患者的免疫系統(tǒng)，精準(zhǔn)識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞，尤其是在微小病灶、殘留腫瘤和免疫逃逸方面，探索一種更為持久、精確的免疫監(jiān)視和腫瘤清除策略，以及基于免疫治療的聯(lián)合治療選擇。新輔助免疫治療的策略已在黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等多個(gè)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，并開(kāi)始向婦科腫瘤領(lǐng)域擴(kuò)展。
2024年9月，《自然-通訊》發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于新輔助免疫治療在MMRd（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性修復(fù)缺陷）子宮內(nèi)膜癌患者中的I期可行性研究（NCT04262089）。該研究納入了10名計(jì)劃進(jìn)行初次手術(shù)的MMRd子宮內(nèi)膜癌患者，所有患者接受兩個(gè)周期的帕博利珠單抗（200 mg IV，每三周1次）治療。
研究結(jié)果顯示，5名患者達(dá)到了病理緩解，其中2名患者達(dá)到了主要病理學(xué)緩解（MPR）。此外，3名患者出現(xiàn)了部分影像學(xué)緩解，未觀察到2級(jí)以上的不良事件。在22.5個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期間，2名未反應(yīng)的患者出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)。進(jìn)一步分析顯示，在原發(fā)腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)中均觀察到免疫激活現(xiàn)象。
這一研究表明，新輔助免疫治療在MMRd子宮內(nèi)膜癌患者中是安全的，并且能夠誘導(dǎo)病理、影像學(xué)緩解以及免疫反應(yīng)，具有一定的臨床潛力。然而，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步探索。
三、基于新輔助治療的婦科腫瘤綜合治療研究進(jìn)展
隨著新輔助治療的不斷進(jìn)步，婦科腫瘤綜合治療策略不斷優(yōu)化。此前的卵巢腫瘤淋巴結(jié)切除術(shù)（LION）研究結(jié)果表明，晚期上皮性卵巢癌的初次手術(shù)中，臨床評(píng)估淋巴結(jié)陰性的患者，腹膜后盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（RPPL）沒(méi)有益處。但新輔助化療后的間隔性減瘤手術(shù)中是否進(jìn)行RPPL仍存在爭(zhēng)議。2024年ASCO會(huì)議上發(fā)布的CARACO研究結(jié)果回答了這一問(wèn)題。研究表明，對(duì)于術(shù)前和術(shù)中淋巴結(jié)陰性的患者，新輔助化療后進(jìn)行RPPL并未顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），因此不推薦在這些患者中進(jìn)行RPPL。
研究顯示，2004—2020年間，低級(jí)別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者接受新輔助化療的比例顯著增加。盡管新輔助化療改善了圍手術(shù)期的預(yù)后，但LGSOC患者在接受化療后行胃腸道和泌尿系統(tǒng)手術(shù)的比例較高。LGSOC患者常常具有較為復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，這使其治療更具挑戰(zhàn)性，需要進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。
同樣，一項(xiàng)基于國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的研究分析了美國(guó)2004—2019年間Ⅲ/Ⅳ子宮內(nèi)膜癌患者初次手術(shù)與新輔助化療后手術(shù)的治療趨勢(shì)。結(jié)果顯示，接受新輔助化療后手術(shù)的患者比例從10.4%增加至22.8%。新輔助化療組的患者多為Ⅳb期、漿液性癌患者。而新輔助化療組的30天（0.9%VS 0.2%）和90天死亡率（5.5%VS2.2%）較高，表明新輔助化療在晚期子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用仍存在一定的挑戰(zhàn)。未來(lái)，需要通過(guò)更多Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估新輔助化療的療效。
總體而言，婦科腫瘤新輔助治療的創(chuàng)新成果為臨床提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)踐指南，推動(dòng)了治療策略的不斷進(jìn)步。新輔助治療不僅提高了患者的手術(shù)切除率，改善了手術(shù)后的局部控制，還通過(guò)與免疫治療、靶向治療等現(xiàn)代治療手段的結(jié)合，進(jìn)一步優(yōu)化了治療效果。免疫治療、靶向治療聯(lián)合新輔助治療可能成為未來(lái)婦科腫瘤治療的重要發(fā)展方向。對(duì)新輔助免疫治療的深入探索，有望給腫瘤治療帶來(lái)革命性的改變。
（作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）
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