生物技術(shù)是新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的引擎。在眾多生物技術(shù)中，底層共性生物技術(shù)是推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域快速發(fā)展的關(guān)鍵力量。底層共性技術(shù)取得突破，往往能夠引發(fā)領(lǐng)域研究范式的革新。然而，縱觀底層共性生物技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程，從DNA重組技術(shù)，到基因組學(xué)技術(shù)，再到基因編輯技術(shù)等，我國(guó)在底層共性生物技術(shù)上取得的原創(chuàng)性突破較少。
“內(nèi)共生現(xiàn)象，為發(fā)展新型底層共性生物技術(shù)提供了一條新路徑。”日前，在香山科學(xué)會(huì)議第761次學(xué)術(shù)討論會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所所長(zhǎng)、研究員繆煒表示，加快學(xué)習(xí)和研究?jī)?nèi)共生基本原理，有望使我國(guó)率先構(gòu)建一種新的用于細(xì)胞賦能的底層共性生物技術(shù)。
構(gòu)建細(xì)胞功能編輯技術(shù)
共生現(xiàn)象是自然界中普遍存在的一種現(xiàn)象，包括內(nèi)共生和外共生。其中，內(nèi)共生通常是指一種生物生活在另一種生物體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)，并賦予其獨(dú)特功能的現(xiàn)象。
中國(guó)科學(xué)院院士、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授趙進(jìn)東介紹，世界上最早研究?jī)?nèi)共生起源的學(xué)者是康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅里日可夫斯基。這位科學(xué)家提出，植物中的葉綠體起源于藍(lán)藻。
琳·馬古利斯是內(nèi)共生研究領(lǐng)域的另一位具有代表性的生物學(xué)家。她提出，藍(lán)藻被真核細(xì)胞吞噬后，經(jīng)過(guò)共生能變成葉綠體。這是解釋線粒體、葉綠體等細(xì)胞器起源的一種學(xué)說(shuō)，被稱為內(nèi)共生學(xué)說(shuō)。
內(nèi)共生驅(qū)動(dòng)了復(fù)雜生命形式的出現(xiàn)和生物多樣性的形成，沒(méi)有內(nèi)共生，就沒(méi)有動(dòng)物、植物和人等高等生物。目前，內(nèi)共生仍然在自然界中廣泛存在、持續(xù)發(fā)生，它能夠跨越物種邊界，賦予宿主新的復(fù)雜功能。
基于內(nèi)共生原理，科學(xué)家提出了構(gòu)建細(xì)胞功能編輯這一細(xì)胞賦能技術(shù)的可能性。該技術(shù)通過(guò)將供體細(xì)胞或細(xì)胞器設(shè)計(jì)改造為功能穿梭體，對(duì)受體細(xì)胞進(jìn)行專一性和穩(wěn)定性賦能。
繆煒介紹，細(xì)胞功能復(fù)雜度越高，通過(guò)基因編輯技術(shù)改造相應(yīng)功能的難度就越大，技術(shù)可達(dá)性也就越弱。而與基因編輯技術(shù)相比，細(xì)胞功能編輯技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜功能的改造。
具體而言，基因編輯僅能對(duì)個(gè)別基因進(jìn)行突變、敲除、缺失等改造，細(xì)胞功能編輯可以對(duì)大量基因進(jìn)行整體細(xì)胞導(dǎo)入；基因編輯僅能改變少數(shù)基因決定的簡(jiǎn)單功能，細(xì)胞功能編輯可以使細(xì)胞獲得更復(fù)雜的生物功能；基因編輯僅能改造單一物種內(nèi)部的基因或整合轉(zhuǎn)入其他物種少數(shù)基因，細(xì)胞功能編輯能夠跨越物種，整合多物種細(xì)胞的復(fù)雜功能。
中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所研究員張承才介紹，盡管大量?jī)?nèi)共生現(xiàn)象已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，但其具體的形成機(jī)制和基本原理，仍有很大探索空間。
“基于內(nèi)共生原理建立細(xì)胞功能編輯技術(shù)，需要我們從頭建立其技術(shù)方法和理論體系。”繆煒說(shuō)。
選擇合適的供體和受體
作為供體的功能穿梭體是構(gòu)建細(xì)胞功能編輯技術(shù)的關(guān)鍵要素?？姛樈榻B，功能穿梭體是指通過(guò)遺傳改造和理性設(shè)計(jì)的具有獨(dú)特功能的細(xì)胞或細(xì)胞器。通用型功能穿梭體能夠快速且特異性進(jìn)入受體，并能克服受體排斥，穩(wěn)定維持與受體細(xì)胞的交流協(xié)調(diào)。
光合作用和固氮作用是兩種典型的復(fù)雜功能，利用基因編輯手段通常難以構(gòu)建光合系統(tǒng)和固氮系統(tǒng)。而細(xì)胞功能編輯技術(shù)，或能使原本不具有這些功能的細(xì)胞獲得這兩大復(fù)雜功能。
藍(lán)藻被認(rèn)為是優(yōu)良的候選光合和固氮功能穿梭體。它與各類單細(xì)胞原生生物、植物存在廣泛的細(xì)胞或個(gè)體內(nèi)共生，且科學(xué)家能夠?qū)Ω黝惞夂虾凸痰{(lán)藻進(jìn)行基因編輯。一些初步研究結(jié)果也顯示，宿主對(duì)藍(lán)藻的排異反應(yīng)小。此外，真核藻類及其葉綠體也是優(yōu)良的候選光合功能穿梭體，現(xiàn)有與其相關(guān)的細(xì)胞理性設(shè)計(jì)和改造技術(shù)均較為成熟。
“實(shí)現(xiàn)基于內(nèi)共生原理的細(xì)胞功能編輯，關(guān)鍵還在于突破進(jìn)化限制，建立人工共生體。”繆煒說(shuō)。
近年來(lái)，科研人員以藻、菌及葉綠體為供體，原生生物和動(dòng)物細(xì)胞為受體，開(kāi)展了天然供體導(dǎo)入受體的初步實(shí)踐。中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所研究員黃開(kāi)耀介紹，該所科研人員采取抗性和營(yíng)養(yǎng)互補(bǔ)策略，獲得了體外維持20天的魚(yú)—藻共生體和維持5天的哺乳動(dòng)物細(xì)胞—葉綠體共生體。但由于缺少供體與受體間的物質(zhì)和信息交流，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)協(xié)同分裂，因此目前尚未獲得可穩(wěn)定維持的人工共生體。
繆煒進(jìn)一步提出，建立人工共生體還需要選擇合適的受體進(jìn)行研究。這些受體應(yīng)當(dāng)具備遺傳操作的可行性，且能夠與供體實(shí)現(xiàn)協(xié)同偶聯(lián)設(shè)計(jì)。理想的受體應(yīng)該能代表不同生物類群，同時(shí)要具有一定的潛在應(yīng)用價(jià)值。因此，四膜蟲(chóng)等單細(xì)胞真核生物、魚(yú)類等脊椎動(dòng)物，以及水稻等重要農(nóng)業(yè)植物，都是較為合適的受體。突破供體在這些受體中的抗消化或排異問(wèn)題以及協(xié)同分裂問(wèn)題，有望實(shí)現(xiàn)人工共生體的構(gòu)建。
未來(lái)應(yīng)用前景十分廣闊
談及細(xì)胞功能編輯技術(shù)未來(lái)的應(yīng)用前景，與會(huì)專家普遍認(rèn)為，其在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、疾病治療、生態(tài)修復(fù)等方面均有較大應(yīng)用潛力。
比如在改造作物農(nóng)業(yè)生產(chǎn)功能方面，細(xì)胞功能編輯技術(shù)能夠讓作物獲得共生固氮能力。中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員王二濤在會(huì)上介紹，根瘤菌與豆科植物的內(nèi)共生是植物共生固氮的主要類型之一。不久前，國(guó)外學(xué)者在藻類中發(fā)現(xiàn)了固氮質(zhì)體。這說(shuō)明固氮不僅在原核生物中存在，真核生物也可以通過(guò)內(nèi)共生的方式獲得固氮能力。
運(yùn)用細(xì)胞功能編輯技術(shù)，未來(lái)水稻、玉米、小麥等非豆科植物或也能實(shí)現(xiàn)共生固氮，在保證作物產(chǎn)量的同時(shí)可減少氮肥施用。
此外，細(xì)胞功能編輯技術(shù)還能在基礎(chǔ)研究中發(fā)揮作用，為進(jìn)化生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域的研究提供新工具等。
“我們希望在未來(lái)，細(xì)胞功能編輯技術(shù)能作為一項(xiàng)新型底層共性生物技術(shù)，與基因編輯技術(shù)等相互補(bǔ)充，得到廣泛應(yīng)用。”繆煒總結(jié)說(shuō)。
生物技術(shù)是新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的引擎。在眾多生物技術(shù)中，底層共性生物技術(shù)是推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域快速發(fā)展的關(guān)鍵力量。底層共性技術(shù)取得突破，往往能夠引發(fā)領(lǐng)域研究范式的革新。然而，縱觀底層共性生物技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程，從DNA重組技術(shù)，到基因組學(xué)技術(shù)，再到基因編輯技術(shù)等，我國(guó)在底層共性生物技術(shù)上取得的原創(chuàng)性突破較少。
“內(nèi)共生現(xiàn)象，為發(fā)展新型底層共性生物技術(shù)提供了一條新路徑。”日前，在香山科學(xué)會(huì)議第761次學(xué)術(shù)討論會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所所長(zhǎng)、研究員繆煒表示，加快學(xué)習(xí)和研究?jī)?nèi)共生基本原理，有望使我國(guó)率先構(gòu)建一種新的用于細(xì)胞賦能的底層共性生物技術(shù)。
構(gòu)建細(xì)胞功能編輯技術(shù)
共生現(xiàn)象是自然界中普遍存在的一種現(xiàn)象，包括內(nèi)共生和外共生。其中，內(nèi)共生通常是指一種生物生活在另一種生物體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)，并賦予其獨(dú)特功能的現(xiàn)象。
中國(guó)科學(xué)院院士、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授趙進(jìn)東介紹，世界上最早研究?jī)?nèi)共生起源的學(xué)者是康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅里日可夫斯基。這位科學(xué)家提出，植物中的葉綠體起源于藍(lán)藻。
琳·馬古利斯是內(nèi)共生研究領(lǐng)域的另一位具有代表性的生物學(xué)家。她提出，藍(lán)藻被真核細(xì)胞吞噬后，經(jīng)過(guò)共生能變成葉綠體。這是解釋線粒體、葉綠體等細(xì)胞器起源的一種學(xué)說(shuō)，被稱為內(nèi)共生學(xué)說(shuō)。
內(nèi)共生驅(qū)動(dòng)了復(fù)雜生命形式的出現(xiàn)和生物多樣性的形成，沒(méi)有內(nèi)共生，就沒(méi)有動(dòng)物、植物和人等高等生物。目前，內(nèi)共生仍然在自然界中廣泛存在、持續(xù)發(fā)生，它能夠跨越物種邊界，賦予宿主新的復(fù)雜功能。
基于內(nèi)共生原理，科學(xué)家提出了構(gòu)建細(xì)胞功能編輯這一細(xì)胞賦能技術(shù)的可能性。該技術(shù)通過(guò)將供體細(xì)胞或細(xì)胞器設(shè)計(jì)改造為功能穿梭體，對(duì)受體細(xì)胞進(jìn)行專一性和穩(wěn)定性賦能。
繆煒介紹，細(xì)胞功能復(fù)雜度越高，通過(guò)基因編輯技術(shù)改造相應(yīng)功能的難度就越大，技術(shù)可達(dá)性也就越弱。而與基因編輯技術(shù)相比，細(xì)胞功能編輯技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜功能的改造。
具體而言，基因編輯僅能對(duì)個(gè)別基因進(jìn)行突變、敲除、缺失等改造，細(xì)胞功能編輯可以對(duì)大量基因進(jìn)行整體細(xì)胞導(dǎo)入；基因編輯僅能改變少數(shù)基因決定的簡(jiǎn)單功能，細(xì)胞功能編輯可以使細(xì)胞獲得更復(fù)雜的生物功能；基因編輯僅能改造單一物種內(nèi)部的基因或整合轉(zhuǎn)入其他物種少數(shù)基因，細(xì)胞功能編輯能夠跨越物種，整合多物種細(xì)胞的復(fù)雜功能。
中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所研究員張承才介紹，盡管大量?jī)?nèi)共生現(xiàn)象已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，但其具體的形成機(jī)制和基本原理，仍有很大探索空間。
“基于內(nèi)共生原理建立細(xì)胞功能編輯技術(shù)，需要我們從頭建立其技術(shù)方法和理論體系。”繆煒說(shuō)。
選擇合適的供體和受體
作為供體的功能穿梭體是構(gòu)建細(xì)胞功能編輯技術(shù)的關(guān)鍵要素?？姛樈榻B，功能穿梭體是指通過(guò)遺傳改造和理性設(shè)計(jì)的具有獨(dú)特功能的細(xì)胞或細(xì)胞器。通用型功能穿梭體能夠快速且特異性進(jìn)入受體，并能克服受體排斥，穩(wěn)定維持與受體細(xì)胞的交流協(xié)調(diào)。
光合作用和固氮作用是兩種典型的復(fù)雜功能，利用基因編輯手段通常難以構(gòu)建光合系統(tǒng)和固氮系統(tǒng)。而細(xì)胞功能編輯技術(shù)，或能使原本不具有這些功能的細(xì)胞獲得這兩大復(fù)雜功能。
藍(lán)藻被認(rèn)為是優(yōu)良的候選光合和固氮功能穿梭體。它與各類單細(xì)胞原生生物、植物存在廣泛的細(xì)胞或個(gè)體內(nèi)共生，且科學(xué)家能夠?qū)Ω黝惞夂虾凸痰{(lán)藻進(jìn)行基因編輯。一些初步研究結(jié)果也顯示，宿主對(duì)藍(lán)藻的排異反應(yīng)小。此外，真核藻類及其葉綠體也是優(yōu)良的候選光合功能穿梭體，現(xiàn)有與其相關(guān)的細(xì)胞理性設(shè)計(jì)和改造技術(shù)均較為成熟。
“實(shí)現(xiàn)基于內(nèi)共生原理的細(xì)胞功能編輯，關(guān)鍵還在于突破進(jìn)化限制，建立人工共生體。”繆煒說(shuō)。
近年來(lái)，科研人員以藻、菌及葉綠體為供體，原生生物和動(dòng)物細(xì)胞為受體，開(kāi)展了天然供體導(dǎo)入受體的初步實(shí)踐。中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所研究員黃開(kāi)耀介紹，該所科研人員采取抗性和營(yíng)養(yǎng)互補(bǔ)策略，獲得了體外維持20天的魚(yú)—藻共生體和維持5天的哺乳動(dòng)物細(xì)胞—葉綠體共生體。但由于缺少供體與受體間的物質(zhì)和信息交流，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)協(xié)同分裂，因此目前尚未獲得可穩(wěn)定維持的人工共生體。
繆煒進(jìn)一步提出，建立人工共生體還需要選擇合適的受體進(jìn)行研究。這些受體應(yīng)當(dāng)具備遺傳操作的可行性，且能夠與供體實(shí)現(xiàn)協(xié)同偶聯(lián)設(shè)計(jì)。理想的受體應(yīng)該能代表不同生物類群，同時(shí)要具有一定的潛在應(yīng)用價(jià)值。因此，四膜蟲(chóng)等單細(xì)胞真核生物、魚(yú)類等脊椎動(dòng)物，以及水稻等重要農(nóng)業(yè)植物，都是較為合適的受體。突破供體在這些受體中的抗消化或排異問(wèn)題以及協(xié)同分裂問(wèn)題，有望實(shí)現(xiàn)人工共生體的構(gòu)建。
未來(lái)應(yīng)用前景十分廣闊
談及細(xì)胞功能編輯技術(shù)未來(lái)的應(yīng)用前景，與會(huì)專家普遍認(rèn)為，其在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、疾病治療、生態(tài)修復(fù)等方面均有較大應(yīng)用潛力。
比如在改造作物農(nóng)業(yè)生產(chǎn)功能方面，細(xì)胞功能編輯技術(shù)能夠讓作物獲得共生固氮能力。中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員王二濤在會(huì)上介紹，根瘤菌與豆科植物的內(nèi)共生是植物共生固氮的主要類型之一。不久前，國(guó)外學(xué)者在藻類中發(fā)現(xiàn)了固氮質(zhì)體。這說(shuō)明固氮不僅在原核生物中存在，真核生物也可以通過(guò)內(nèi)共生的方式獲得固氮能力。
運(yùn)用細(xì)胞功能編輯技術(shù)，未來(lái)水稻、玉米、小麥等非豆科植物或也能實(shí)現(xiàn)共生固氮，在保證作物產(chǎn)量的同時(shí)可減少氮肥施用。
此外，細(xì)胞功能編輯技術(shù)還能在基礎(chǔ)研究中發(fā)揮作用，為進(jìn)化生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域的研究提供新工具等。
“我們希望在未來(lái)，細(xì)胞功能編輯技術(shù)能作為一項(xiàng)新型底層共性生物技術(shù)，與基因編輯技術(shù)等相互補(bǔ)充，得到廣泛應(yīng)用。”繆煒總結(jié)說(shuō)。
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