生物技術是新一輪科技革命和產業(yè)變革的引擎。在眾多生物技術中，底層共性生物技術是推動整個領域快速發(fā)展的關鍵力量。底層共性技術取得突破，往往能夠引發(fā)領域研究范式的革新。然而，縱觀底層共性生物技術的發(fā)展進程，從DNA重組技術，到基因組學技術，再到基因編輯技術等，我國在底層共性生物技術上取得的原創(chuàng)性突破較少。
“內共生現(xiàn)象，為發(fā)展新型底層共性生物技術提供了一條新路徑。”日前，在香山科學會議第761次學術討論會上，中國科學院水生生物研究所所長、研究員繆煒表示，加快學習和研究內共生基本原理，有望使我國率先構建一種新的用于細胞賦能的底層共性生物技術。
構建細胞功能編輯技術
共生現(xiàn)象是自然界中普遍存在的一種現(xiàn)象，包括內共生和外共生。其中，內共生通常是指一種生物生活在另一種生物體內或細胞內，并賦予其獨特功能的現(xiàn)象。
中國科學院院士、北京大學生命科學學院教授趙進東介紹，世界上最早研究內共生起源的學者是康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅里日可夫斯基。這位科學家提出，植物中的葉綠體起源于藍藻。
琳·馬古利斯是內共生研究領域的另一位具有代表性的生物學家。她提出，藍藻被真核細胞吞噬后，經過共生能變成葉綠體。這是解釋線粒體、葉綠體等細胞器起源的一種學說，被稱為內共生學說。
內共生驅動了復雜生命形式的出現(xiàn)和生物多樣性的形成，沒有內共生，就沒有動物、植物和人等高等生物。目前，內共生仍然在自然界中廣泛存在、持續(xù)發(fā)生，它能夠跨越物種邊界，賦予宿主新的復雜功能。
基于內共生原理，科學家提出了構建細胞功能編輯這一細胞賦能技術的可能性。該技術通過將供體細胞或細胞器設計改造為功能穿梭體，對受體細胞進行專一性和穩(wěn)定性賦能。
繆煒介紹，細胞功能復雜度越高，通過基因編輯技術改造相應功能的難度就越大，技術可達性也就越弱。而與基因編輯技術相比，細胞功能編輯技術有望實現(xiàn)更復雜功能的改造。
具體而言，基因編輯僅能對個別基因進行突變、敲除、缺失等改造，細胞功能編輯可以對大量基因進行整體細胞導入；基因編輯僅能改變少數(shù)基因決定的簡單功能，細胞功能編輯可以使細胞獲得更復雜的生物功能；基因編輯僅能改造單一物種內部的基因或整合轉入其他物種少數(shù)基因，細胞功能編輯能夠跨越物種，整合多物種細胞的復雜功能。
中國科學院水生生物研究所研究員張承才介紹，盡管大量內共生現(xiàn)象已經被科學家發(fā)現(xiàn)，但其具體的形成機制和基本原理，仍有很大探索空間。
“基于內共生原理建立細胞功能編輯技術，需要我們從頭建立其技術方法和理論體系。”繆煒說。
選擇合適的供體和受體
作為供體的功能穿梭體是構建細胞功能編輯技術的關鍵要素。繆煒介紹，功能穿梭體是指通過遺傳改造和理性設計的具有獨特功能的細胞或細胞器。通用型功能穿梭體能夠快速且特異性進入受體，并能克服受體排斥，穩(wěn)定維持與受體細胞的交流協(xié)調。
光合作用和固氮作用是兩種典型的復雜功能，利用基因編輯手段通常難以構建光合系統(tǒng)和固氮系統(tǒng)。而細胞功能編輯技術，或能使原本不具有這些功能的細胞獲得這兩大復雜功能。
藍藻被認為是優(yōu)良的候選光合和固氮功能穿梭體。它與各類單細胞原生生物、植物存在廣泛的細胞或個體內共生，且科學家能夠對各類光合和固氮藍藻進行基因編輯。一些初步研究結果也顯示，宿主對藍藻的排異反應小。此外，真核藻類及其葉綠體也是優(yōu)良的候選光合功能穿梭體，現(xiàn)有與其相關的細胞理性設計和改造技術均較為成熟。
“實現(xiàn)基于內共生原理的細胞功能編輯，關鍵還在于突破進化限制，建立人工共生體。”繆煒說。
近年來，科研人員以藻、菌及葉綠體為供體，原生生物和動物細胞為受體，開展了天然供體導入受體的初步實踐。中國科學院水生生物研究所研究員黃開耀介紹，該所科研人員采取抗性和營養(yǎng)互補策略，獲得了體外維持20天的魚—藻共生體和維持5天的哺乳動物細胞—葉綠體共生體。但由于缺少供體與受體間的物質和信息交流，也無法實現(xiàn)協(xié)同分裂，因此目前尚未獲得可穩(wěn)定維持的人工共生體。
繆煒進一步提出，建立人工共生體還需要選擇合適的受體進行研究。這些受體應當具備遺傳操作的可行性，且能夠與供體實現(xiàn)協(xié)同偶聯(lián)設計。理想的受體應該能代表不同生物類群，同時要具有一定的潛在應用價值。因此，四膜蟲等單細胞真核生物、魚類等脊椎動物，以及水稻等重要農業(yè)植物，都是較為合適的受體。突破供體在這些受體中的抗消化或排異問題以及協(xié)同分裂問題，有望實現(xiàn)人工共生體的構建。
未來應用前景十分廣闊
談及細胞功能編輯技術未來的應用前景，與會專家普遍認為，其在農業(yè)生產、疾病治療、生態(tài)修復等方面均有較大應用潛力。
比如在改造作物農業(yè)生產功能方面，細胞功能編輯技術能夠讓作物獲得共生固氮能力。中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心研究員王二濤在會上介紹，根瘤菌與豆科植物的內共生是植物共生固氮的主要類型之一。不久前，國外學者在藻類中發(fā)現(xiàn)了固氮質體。這說明固氮不僅在原核生物中存在，真核生物也可以通過內共生的方式獲得固氮能力。
運用細胞功能編輯技術，未來水稻、玉米、小麥等非豆科植物或也能實現(xiàn)共生固氮，在保證作物產量的同時可減少氮肥施用。
此外，細胞功能編輯技術還能在基礎研究中發(fā)揮作用，為進化生物學、系統(tǒng)生物學、合成生物學等領域的研究提供新工具等。
“我們希望在未來，細胞功能編輯技術能作為一項新型底層共性生物技術，與基因編輯技術等相互補充，得到廣泛應用。”繆煒總結說。
生物技術是新一輪科技革命和產業(yè)變革的引擎。在眾多生物技術中，底層共性生物技術是推動整個領域快速發(fā)展的關鍵力量。底層共性技術取得突破，往往能夠引發(fā)領域研究范式的革新。然而，縱觀底層共性生物技術的發(fā)展進程，從DNA重組技術，到基因組學技術，再到基因編輯技術等，我國在底層共性生物技術上取得的原創(chuàng)性突破較少。
“內共生現(xiàn)象，為發(fā)展新型底層共性生物技術提供了一條新路徑。”日前，在香山科學會議第761次學術討論會上，中國科學院水生生物研究所所長、研究員繆煒表示，加快學習和研究內共生基本原理，有望使我國率先構建一種新的用于細胞賦能的底層共性生物技術。
構建細胞功能編輯技術
共生現(xiàn)象是自然界中普遍存在的一種現(xiàn)象，包括內共生和外共生。其中，內共生通常是指一種生物生活在另一種生物體內或細胞內，并賦予其獨特功能的現(xiàn)象。
中國科學院院士、北京大學生命科學學院教授趙進東介紹，世界上最早研究內共生起源的學者是康斯坦丁·謝爾蓋耶維奇·梅里日可夫斯基。這位科學家提出，植物中的葉綠體起源于藍藻。
琳·馬古利斯是內共生研究領域的另一位具有代表性的生物學家。她提出，藍藻被真核細胞吞噬后，經過共生能變成葉綠體。這是解釋線粒體、葉綠體等細胞器起源的一種學說，被稱為內共生學說。
內共生驅動了復雜生命形式的出現(xiàn)和生物多樣性的形成，沒有內共生，就沒有動物、植物和人等高等生物。目前，內共生仍然在自然界中廣泛存在、持續(xù)發(fā)生，它能夠跨越物種邊界，賦予宿主新的復雜功能。
基于內共生原理，科學家提出了構建細胞功能編輯這一細胞賦能技術的可能性。該技術通過將供體細胞或細胞器設計改造為功能穿梭體，對受體細胞進行專一性和穩(wěn)定性賦能。
繆煒介紹，細胞功能復雜度越高，通過基因編輯技術改造相應功能的難度就越大，技術可達性也就越弱。而與基因編輯技術相比，細胞功能編輯技術有望實現(xiàn)更復雜功能的改造。
具體而言，基因編輯僅能對個別基因進行突變、敲除、缺失等改造，細胞功能編輯可以對大量基因進行整體細胞導入；基因編輯僅能改變少數(shù)基因決定的簡單功能，細胞功能編輯可以使細胞獲得更復雜的生物功能；基因編輯僅能改造單一物種內部的基因或整合轉入其他物種少數(shù)基因，細胞功能編輯能夠跨越物種，整合多物種細胞的復雜功能。
中國科學院水生生物研究所研究員張承才介紹，盡管大量內共生現(xiàn)象已經被科學家發(fā)現(xiàn)，但其具體的形成機制和基本原理，仍有很大探索空間。
“基于內共生原理建立細胞功能編輯技術，需要我們從頭建立其技術方法和理論體系。”繆煒說。
選擇合適的供體和受體
作為供體的功能穿梭體是構建細胞功能編輯技術的關鍵要素。繆煒介紹，功能穿梭體是指通過遺傳改造和理性設計的具有獨特功能的細胞或細胞器。通用型功能穿梭體能夠快速且特異性進入受體，并能克服受體排斥，穩(wěn)定維持與受體細胞的交流協(xié)調。
光合作用和固氮作用是兩種典型的復雜功能，利用基因編輯手段通常難以構建光合系統(tǒng)和固氮系統(tǒng)。而細胞功能編輯技術，或能使原本不具有這些功能的細胞獲得這兩大復雜功能。
藍藻被認為是優(yōu)良的候選光合和固氮功能穿梭體。它與各類單細胞原生生物、植物存在廣泛的細胞或個體內共生，且科學家能夠對各類光合和固氮藍藻進行基因編輯。一些初步研究結果也顯示，宿主對藍藻的排異反應小。此外，真核藻類及其葉綠體也是優(yōu)良的候選光合功能穿梭體，現(xiàn)有與其相關的細胞理性設計和改造技術均較為成熟。
“實現(xiàn)基于內共生原理的細胞功能編輯，關鍵還在于突破進化限制，建立人工共生體。”繆煒說。
近年來，科研人員以藻、菌及葉綠體為供體，原生生物和動物細胞為受體，開展了天然供體導入受體的初步實踐。中國科學院水生生物研究所研究員黃開耀介紹，該所科研人員采取抗性和營養(yǎng)互補策略，獲得了體外維持20天的魚—藻共生體和維持5天的哺乳動物細胞—葉綠體共生體。但由于缺少供體與受體間的物質和信息交流，也無法實現(xiàn)協(xié)同分裂，因此目前尚未獲得可穩(wěn)定維持的人工共生體。
繆煒進一步提出，建立人工共生體還需要選擇合適的受體進行研究。這些受體應當具備遺傳操作的可行性，且能夠與供體實現(xiàn)協(xié)同偶聯(lián)設計。理想的受體應該能代表不同生物類群，同時要具有一定的潛在應用價值。因此，四膜蟲等單細胞真核生物、魚類等脊椎動物，以及水稻等重要農業(yè)植物，都是較為合適的受體。突破供體在這些受體中的抗消化或排異問題以及協(xié)同分裂問題，有望實現(xiàn)人工共生體的構建。
未來應用前景十分廣闊
談及細胞功能編輯技術未來的應用前景，與會專家普遍認為，其在農業(yè)生產、疾病治療、生態(tài)修復等方面均有較大應用潛力。
比如在改造作物農業(yè)生產功能方面，細胞功能編輯技術能夠讓作物獲得共生固氮能力。中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心研究員王二濤在會上介紹，根瘤菌與豆科植物的內共生是植物共生固氮的主要類型之一。不久前，國外學者在藻類中發(fā)現(xiàn)了固氮質體。這說明固氮不僅在原核生物中存在，真核生物也可以通過內共生的方式獲得固氮能力。
運用細胞功能編輯技術，未來水稻、玉米、小麥等非豆科植物或也能實現(xiàn)共生固氮，在保證作物產量的同時可減少氮肥施用。
此外，細胞功能編輯技術還能在基礎研究中發(fā)揮作用，為進化生物學、系統(tǒng)生物學、合成生物學等領域的研究提供新工具等。
“我們希望在未來，細胞功能編輯技術能作為一項新型底層共性生物技術，與基因編輯技術等相互補充，得到廣泛應用。”繆煒總結說。
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