由于對(duì)減肥和治療糖尿病非常有效，最新一代抗肥胖藥物風(fēng)靡全球。但這些藥物還有一個(gè)鮮為人知的超能力：抑制炎癥。
免疫細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥。 圖片來源：Steve Gschmeissner/SPL
有證據(jù)表明，被歸類為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的藥物可以減少肝臟、腎臟和心臟的炎癥，這些化合物甚至還可以減輕大腦中的炎癥，這讓科學(xué)家寄希望于用它治療以大腦炎癥為特征的帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥。最近《藥理研究》發(fā)表的一項(xiàng)綜述列出了20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)正在探索利用這種藥物治療上述兩種疾病。
GLP-1受體激動(dòng)劑包括索馬魯肽及替西帕肽，這些藥物模仿了GLP-1這種腸道激素，該激素除了控制血糖水平外，還作用于大腦從而抑制食欲。但過去幾年的許多研究結(jié)果表明，這種激素及其類似物能夠緩解由免疫細(xì)胞和免疫系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)猛烈攻擊而引起的炎癥。
在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，一種名為利拉魯肽的GLP-1受體激動(dòng)劑減輕了患有脂肪肝小鼠的肝臟炎癥。在一項(xiàng)針對(duì)人類的初步研究中也觀察到了類似效果。在其他小鼠實(shí)驗(yàn)中，利拉魯肽在腎臟和心臟中顯示出抗炎作用。GLP-1本身還可以減少肥胖和糖尿病小鼠脂肪組織的炎癥。
“我們從動(dòng)物和人體研究中得知，GLP-1似乎可以減少幾乎所有地方的炎癥。”加拿大多倫多大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家Daniel Drucker說。
藥物引起的體重和血糖的降低可能有助于控制炎癥。但有些藥物的抗炎作用甚至在達(dá)到有意義的減肥效果之前就開始了。這就是為什么科學(xué)家認(rèn)為有一個(gè)單獨(dú)的機(jī)制在起作用。
Drucker和同事注意到一個(gè)潛在的線索：GLP-1的受體在許多組織的免疫細(xì)胞中很稀缺，在這些組織中，GLP-1及其模擬物可以減少炎癥，但GLP-1的受體在大腦中卻很豐富。為了測(cè)試其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用，Drucker團(tuán)隊(duì)首先在小鼠身上誘導(dǎo)全系統(tǒng)炎癥。
“多種GLP-1藥物使這些小鼠變得更好，并減少了炎癥。”Drucker說。但是，當(dāng)研究人員使用遺傳方法或藥物來阻斷動(dòng)物大腦中的GLP-1受體時(shí)，GLP-1藥物不再減少多個(gè)組織的炎癥。這一發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表于《細(xì)胞代謝》。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的藥理學(xué)家Nigel Greig說，這篇論文證明，至少在小鼠身上，藥物的抗炎作用是直接通過GLP-1受體實(shí)現(xiàn)的，并由大腦介導(dǎo)，從而有助于推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。他指出，先前的研究已經(jīng)證實(shí)，只有少量的這些藥物能夠真正進(jìn)入大腦。
GLP-1藥物的抗炎作用有望治療帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病。這兩種疾病的特點(diǎn)都是神經(jīng)炎癥，而目前的治療方法并不能有效針對(duì)這些炎癥。在這兩種疾病中，病理蛋白，例如阿爾茨海默氏癥的β淀粉樣蛋白和帕金森氏癥的α突觸核蛋白，與大腦中的某些受體相互作用，會(huì)引發(fā)一系列導(dǎo)致炎癥的事件。
Greig說，過度的炎癥會(huì)導(dǎo)致疾病。但他指出，GLP-1受體激動(dòng)劑似乎有能力消除大腦中的炎癥，從而使新神經(jīng)元的誕生等重要過程能夠繼續(xù)發(fā)生。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，一種名為艾塞那肽的GLP-1受體激動(dòng)劑比安慰劑更能改善帕金森氏癥患者的運(yùn)動(dòng)能力。目前，一項(xiàng)試驗(yàn)正在更多帕金森氏癥患者中評(píng)估該藥物，并將于今年結(jié)束。與此同時(shí)，至少有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試賽馬魯肽作為早期阿爾茨海默病的治療方法。
巴西奧斯瓦爾多·克魯茲研究所炎癥實(shí)驗(yàn)室的生物學(xué)家Vinicius de Frias Carvalho說，這些藥物的抗炎作用可能有助于提高其對(duì)抗糖尿病和肥胖癥的有效性。他說，這兩種疾病“也是炎癥性疾病”。
Greig說，GLP-1藥物在治療炎癥相關(guān)疾病方面的應(yīng)用可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，而且這些藥物沒有明顯的副作用。“很多系統(tǒng)性疾病都有炎癥成分。”他說，只有在沒有有效治療方法的情況下，才有必要嘗試用這些藥物來治療這些疾病。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106550
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