十幾年前，當蠶絲蛋白、水凝膠等生物材料領域的很多研究還是“新奇狀態”時，施李楊就對這種多學科交叉研究產生濃厚興趣。他的求學之路也頗為交叉——本科學的是生物，碩士學的是特種經濟動物飼養，博士又讀了高分子化學。
“一個學科會涉及到化學、生物、材料、醫學等多領域，太有趣了。比如，原本用來做衣服的蠶絲，科學家將其開發成人體組織修復材料，這是件很有意義的事?！睆淖x碩士期間專注蠶絲蛋白研究，到博士期間的水凝膠研究，施李楊把最初的“好奇心”，變成了一份科研事業來做。
如今，已是湖南大學生物學院副教授的施李楊擔任獨立PI，組建了一支專業團隊，在高分子生物材料突破組織損失治療瓶頸等方面取得系列成果。
1月2日和1月8日，施李楊科研團隊先后在ACS Central Science和ACS Materials Letters上發表兩項科研成果，他們開發了能釋放氣體的“果凍”材料，搭載了類似小程序的配位結構，可使糖尿病創面愈合效率提高約4倍，首次解析了氣體水凝膠材料促進創面修復的多種細胞生物學事件；使用水凝膠材料緩釋米諾環素，可顯著降低脊髓損傷等患者長期多次使用米諾環素帶來的毒副作用。
施李楊科研團隊制備的水凝膠材料。王昊昊 攝
果凍得靈感 打造新型水凝膠材料
近日，《中國科學報》記者走進施李楊科研團隊實驗室，了解其科研成果背后的故事。施李楊向記者展示了團隊制備的兩種果凍狀水凝膠材料，一種是透明的，另一種則呈粉紅色。小小的試管里，“果凍”附著在底部，輕輕搖晃也不會形變。這些還沒指甲蓋大的水凝膠，卻能修復糖尿病創面、治療脊髓損傷。
施李楊科研團隊制備的水凝膠“果凍”材料。王昊昊 攝
怎么想到把修復材料做成果凍狀的水凝膠？這源于施李楊的一次“靈感突現”。
人體組織由細胞外基質和細胞組成，其中細胞外基質是一種典型的水凝膠材料，結構類似于含果肉的果凍。“何不把修復材料也做成類似于細胞外基質的結構？”得此靈感，施李楊做了一系列嘗試。
果凍中的果肉，就相當于細胞。細胞和果肉一樣，是一粒一粒的，不成形，只有將這些果肉顆粒放在果凍里，細胞才會被包裹起來，形成組織結構。
“人體的細胞外基質主要是由膠原、透明質酸、黏蛋白、彈性蛋白等組成的，因此我們將透明質酸作為原材料之一，通過化學方法將其改性，形成果凍狀的水凝膠，其中95%是水?！笔├顥钫f，這種水凝膠又不同與海綿支架材料。海綿能吸水又能放水，水凝膠材料則不能出水，這樣才能將藥物和細胞等高效附著在病變部位。
有了水凝膠“果凍”材料，只要將其“果肉”變為不同疾病所需的藥物，一個能修復損傷的“神奇果凍”便制成了。施李楊介紹，“果凍”的主要材料是透明質酸等高分子和相關藥物、氣體等，制備成本低，一般約十分鐘就可制成一個，可以根據涂抹、注射等需要決定其軟硬度。
“氣管炎”式療法修復治糖尿創面
糖尿病至今仍是一種終身性疾病，無法治愈，它是我國患病人數最多的慢性病之一。目前，我國糖尿病患者超1.25億人，患病率達11.9%，相當于每8個人里就有1名糖尿病患者。
當糖尿病無法得到有效的治療和控制時，患者將會面臨一系列的并發癥，比如糖尿病足潰瘍等慢性難愈合創面，患者年死亡率高達11%，而截肢患者死亡率更高達22%。糖尿病創面的高致死致殘率和低治愈率已嚴重影響廣大糖尿病患者的身體健康和生活質量。
“之所以難治愈，是因為創面會有持續、慢性的炎癥，阻礙了創面的正常修復過程。目前業界沒有很好的創面修復方式，糖尿病足也是糖尿病最嚴重、治療費用最多的并發癥之一，重者可以導致截肢和死亡。”施李楊說，微量的一氧化碳有助于減少炎癥，但直接把氣體放在創面會很快流失，如何穩定給量是個難題。
為此，施李楊科研團隊將“果凍”水凝膠材料中的果肉，替換成一氧化碳釋放分子。當裝有一氧化碳的“果凍”接觸到創面時，創面里的一些成分能促使“果凍”釋放出一氧化碳。如果“果凍”沒接觸到創面，則氣體不會釋放。這就是一個氣體管理和減少炎癥、修復組織的過程。
施李楊（右）和團隊成員觀察制備好的水凝膠材料。王昊昊 攝
“果凍”中釋放出的氣體奏效嗎？該團隊利用單細胞測序研究了氣體修復創面過程中一些細胞的行為?！拔覀凅@奇的發現，有一群新的成纖維前體細胞Cxcl14+在一氧化碳釋放時高度聚集，這群細胞有分化成其他細胞的特性，相當于一個母細胞，會邊治療邊分化出新細胞，讓皮膚愈合的更快?！笔├顥钫f。
該論文的審稿人認為，這一發現為科學家和醫生提供了糖尿病創面再生修復機制的新認識，為糖尿病創面修復提供了新技術。
目前，團隊已將能釋放氣體的“果凍”材料制成試驗產品，并在大鼠身上實驗。結果顯示，相較于未治療組，經氣體“果凍”治療的創面愈合效率提高約4倍。
給脊髓損傷注射帶小程序的“果凍”
脊髓損傷是指由撞車等創傷、疾病或退化造成的脊髓損壞。目前沒有關于全球患病率的可靠統計，但每年的全球發生率估計為每百萬人40至80例，這些病例中有高達90%是由創傷造成。
脊髓損傷易導致損傷節段以下軀體感覺和運動功能障礙，使患者長久喪失勞動力，嚴重影響患者生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔，開發有效治療脊髓損傷的新方法有著十分迫切的需求。
炎癥也是脊髓損傷的治療難題。和糖尿病足創面不同的是，施李楊科研團隊設計了一種能長效抗炎的“果凍”材料，將“果凍”注射到脊髓損傷處，可實現緩釋抗炎藥物。
“一些運動員在脊髓損傷后會截癱，截癱后神經不是一下子死亡，而會產生大量炎癥細胞，炎癥細胞會逐步導致神經細胞死亡。和糖尿病有點相似的是，脊髓損傷的神經炎癥是沒法逆轉的。”施李楊表示，米諾環素是潛在治療脊髓損傷的抗炎藥物，但其治療過程需要持續給藥，長期用藥會產生一定的毒副作用。
團隊成員準備測試制備好的水凝膠材料。王昊昊 攝
這一次，該團隊沒在“果凍”材料里裝氣體，而是換成了米諾環素，同時為藥物設置了一個金屬配位結構，類似于一個小程序。治療時，將裝載有顆粒藥物的“果凍”注射到脊髓損傷部位。損傷部位是一個弱酸環境，會有氫離子，當帶有“小程序”的“果凍”識別到氫離子后，會及時做出弱酸環境響應，此時氫離子就會把由果凍包裹的顆粒藥物咬碎，讓藥物逐步釋放出來。如果識別不到氫離子，“果凍”中的藥物也不會釋放出來。
該團隊通過約70只大鼠實驗，證實了抗炎“果凍”可減輕炎癥反應，能將截癱大鼠的運動能力提升1倍，減輕脊髓繼發性損傷，增加原有脊髓神經元存活率，促進新生神經元再生。
施李楊（右）在流變儀設備下測試水凝膠材料的理化特性。王昊昊 攝
傳統米諾環素治療中，針對脊髓損傷動物模型，每公斤每天需90至135毫克的劑量才發揮作用，該研究中使用水凝膠包裹米諾環素后，米諾環素使用量大幅降低，6周內只需每公斤1.5毫克。論文的審稿人認為，該方法可顯著降低長期多次使用米諾環素帶來的毒副作用。
目前，施李楊科研團隊的上述成果都進行了大量實驗。“我們期待有更多的醫療單位等參與進來，助力科研成果盡快開展臨床實驗，推動其落地應用?！?span style="display:none">v5f流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
施李楊表示，近年來水凝膠材料相關研究越來越受到科學家關注，但開展系統性研究的很少，大多停留在制備某一種水凝膠材料的階段。其團隊目前正研究水凝膠和細胞的相互作用，希望探究清楚水凝膠材料如何影響免疫和干細胞的行為等，逐步實現更快更好修復創面、減少瘢痕，讓水凝膠“果凍”更神奇。
相關論文信息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01169
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmaterialslett.3c01126
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