暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、研究員殷鵬團隊通過比較TDP-43基因敲除下的食蟹猴和小鼠模型，揭示了非人靈長類猴腦中TAR DNA結合蛋白-43（TDP-43）缺失通過抑制E3泛素連接酶PJA1介導神經毒性的作用。近日，相關成果發表于《細胞和分子生命科學》。
人口老齡化成為世界面臨的巨大挑戰。越來越多的老年人罹患神經退行性疾病，包括老年癡呆，帕金森病，亨廷頓疾病和肌萎縮側索硬化癥等。這一類疾病的共同特征是隨著衰老出現腦部特異性神經細胞變性死亡最終導致病人無法生存。
研究人員一直在尋找神經退行性疾病的病理機制，以便能發現有效的治療靶點。然而，現有的研究主要基于基因修飾小鼠模型，而這些小鼠模型并不能完全模擬病人腦組織中典型神經細胞死亡特性，限制了對疾病病理的深入研究。
例如，在肌萎縮側索硬化癥中，病人腦中可見內源性TDP-43從細胞核異常轉移到胞漿并形成聚集體，造成其正常功能的丟失。李曉江/殷鵬團隊前期在《神經病理學報》報道靈長類特有的CASP4水解酶可促進TDP-43剪切，使缺失核定位信號的TDP-43片段產物累積在胞漿。然而，此現象并不表現在TDP-43轉基因小鼠中。
基于上述種屬間病理特征的差異，李曉江/殷鵬團隊比較了TDP-43缺失在猴和小鼠腦中的作用，發現TDP-43敲降可顯著抑制猴腦中PJA1基因的表達。PJA1屬E3泛素連接酶家族，具有清除毒性底物的作用，PJA1表達下降可導致神經毒性底物升高而影響神經細胞生存。在猴腦中過表達PJA1可緩解因TDP-43功能缺失造成的神經細胞死亡。但在小鼠腦中，TDP-43減少并不降低PJA1。研究人員進一步發現PJA1基因的序列在猴與小鼠中不同而與TDP-43的結合也不一樣，從而TDP-43對猴腦中和小鼠腦中PJA1基因的表達有不同的調控作用。
該研究不僅證實利用猴模型研究人腦神經退行性疾病機制的重要性，也提示PJA1可作為肌萎縮側索硬化癥治療的新靶點。
相關論文信息：https://doi.org/10.1007/s00018-023-05066-2
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