中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊近日發現，異氰酸能夠通過氨基甲酰化修飾NLRP3抑制炎癥小體組裝，進而發揮抗炎功能，因此異氰酸是一種新型的抗炎代謝物。相關論文3月7日發表于《科學進展》。
大量研究表明，巨噬細胞在應對病原體入侵時可發生代謝重編程，代謝酶LACC1是經典活化型巨噬細胞中免疫代謝功能的核心調節因子，可催化瓜氨酸裂解生成異氰酸，進而導致胞內蛋白氨基甲酰化修飾。已知異氰酸介導的蛋白質氨基甲酰化與多種疾病相關，然而異氰酸是否作為免疫效應分子仍不明確。NLRP3炎癥小體是一種重要的天然免疫傳感器，其激活后可切割GSDMD前體蛋白，觸發細胞焦亡和炎癥因子釋放，對病原體防御和損傷修復起關鍵作用。因此，進一步理解該炎癥小體激活的分子機制十分必要。
該研究發現巨噬細胞活化過程中伴隨著代謝酶LACC1的高表達，LACC1催化合成異氰酸。質譜分析發現異氰酸能夠氨基甲酰化修飾NLRP3蛋白上多個賴氨酸位點。為了檢測NLRP3蛋白上氨基甲酰化修飾的功能，研究人員在293T細胞中重構表達了帶有野生型及氨基甲酰化修飾位點突變型的NLRP3炎癥小體，發現NLRP3蛋白第593位賴氨酸突變為精氨酸（K593R）可提高NLRP3炎癥小體的組裝效率，提示NLRP3蛋白第593位賴氨酸的氨基甲酰化修飾（簡稱為NLRP3 K593ca）具有抑制NLRP3炎癥小體組裝的作用。隨后，研究人員制備了特異性識別NLRP3 K593ca的抗體，發現經典活化型巨噬細胞中大約80%的NLRP3炎癥小體攜帶NLRP3 K593ca。進一步的機制研究表明NLRP3 K593ca通過阻止NLRP3與NEK7的結合抑制NLRP3炎癥小體的組裝，進而抑制巨噬細胞中NLRP3炎癥小體介導的細胞焦亡和炎癥因子的釋放。
相關論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq4266
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