“神經(jīng)型布魯菌病因臨床表現(xiàn)多樣而難以被識(shí)別，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障的存在使得治療更加困難，容易反復(fù)發(fā)作并留下后遺癥，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任武力勇在接受《醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，神經(jīng)型布魯菌病是布魯菌累及神經(jīng)系統(tǒng)所導(dǎo)致的一種疾病，常作為布魯菌病多系統(tǒng)受累的一部分出現(xiàn)，也可能是布魯菌病的唯一表現(xiàn)。
布魯菌病是一種由布魯菌感染所致的人畜共患病，在《中華人民共和國傳染病防治法》中被列為乙類傳染病。該病以牛羊豬等牲畜為主要傳染源，在我國的年發(fā)病率約為4.99/10萬人，在北方地區(qū)春夏季節(jié)高發(fā)。據(jù)國內(nèi)外各項(xiàng)研究報(bào)道，0.5%~25.0%的布魯菌病可累及患者神經(jīng)系統(tǒng)，被稱為神經(jīng)型布魯菌病。
然而，以往國內(nèi)外尚無針對(duì)神經(jīng)型布魯菌病的指南或共識(shí)。為提高臨床醫(yī)師對(duì)神經(jīng)型布魯菌病的認(rèn)識(shí)，規(guī)范神經(jīng)型布魯菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)結(jié)核性腦膜炎專業(yè)委員會(huì)成立了專項(xiàng)工作組，組織神經(jīng)內(nèi)科、感染科等多學(xué)科專家，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家討論結(jié)果制定了《神經(jīng)型布魯菌病診治專家共識(shí)（2025版）》（以下簡稱《共識(shí)》）。
多數(shù)患者可追溯傳播途徑
《共識(shí)》指出，神經(jīng)型布魯菌病患者多通過與受感染的豬牛羊等動(dòng)物或其排泄物密切接觸，吸入病菌污染的氣溶膠，攝入未經(jīng)巴氏殺菌的奶制品或受污染的生肉蔬菜等途徑被傳染。但是，既往也有少量人際間垂直傳播、性傳播及血液傳播的報(bào)道。
《共識(shí)》共納入文獻(xiàn)中有流行病學(xué)史描述的1095例神經(jīng)型布魯菌病患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)其中約92%的患者可追溯傳染源和傳播途徑。而無相關(guān)流行病學(xué)史，但有神經(jīng)型布魯菌病相關(guān)癥狀的患者，也不能排除患神經(jīng)型布魯菌病的可能。
既往研究表明，布魯菌病患者隨年齡增長和病程延長，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，免疫力低下的老年患者更容易患神經(jīng)型布魯菌病。
“因此，對(duì)于所有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，臨床醫(yī)師都應(yīng)關(guān)注其既往史及流行病學(xué)史，以判斷其發(fā)生神經(jīng)型布魯菌病的可能性。”《共識(shí)》通訊作者武力勇表示，有明確家畜或畜產(chǎn)品密切接觸史、畜牧區(qū)生活史或旅游史等相關(guān)流行病學(xué)史，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)高度懷疑患有神經(jīng)型布魯菌病。此外，如果有明確布魯菌病病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且不能用其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋，也應(yīng)高度懷疑患有神經(jīng)型布魯菌病。
結(jié)合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2023年制定的《布魯菌病診療方案》，同時(shí)按照布魯菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)劃界，《共識(shí)》推薦，血液免疫學(xué)初篩試驗(yàn)及確證試驗(yàn)可用于神經(jīng)型布魯菌病的篩查。臨床醫(yī)師可根據(jù)可及性選擇適合的血液免疫學(xué)檢測，并在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者任一檢測結(jié)果符合布魯菌病臨床診斷或確診標(biāo)準(zhǔn)時(shí)高度懷疑患有神經(jīng)型布魯菌病。
武力勇指出，腦膜炎是神經(jīng)型布魯菌病最常見的臨床分型，約占患者總數(shù)的70%。多數(shù)神經(jīng)型布魯菌病患者腦脊液檢查可見淋巴細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)升高、葡萄糖水平正常或降低，少數(shù)患者腦脊液檢查正常。因此，常規(guī)腦脊液檢查對(duì)神經(jīng)型布魯菌病診斷意義有限，其腦脊液檢查與結(jié)核性、梅毒性及病毒性神經(jīng)系統(tǒng)感染的檢查結(jié)果十分相似。
“腦脊液中檢測出布魯菌是確診神經(jīng)型布魯菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。”武力勇表示，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，在任何器官系統(tǒng)檢測出布魯菌，均應(yīng)考慮神經(jīng)型布魯菌病的可能性。
此外，《共識(shí)》還推薦，可疑神經(jīng)型布魯菌病患者盡早完成臨床癥狀相關(guān)部位的磁共振檢查，有腦膜及神經(jīng)根受累表現(xiàn)的患者行增強(qiáng)磁共振檢查，有周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)或視聽覺障礙的患者盡早行神經(jīng)電生理檢查。
抗生素治療須個(gè)性化
一旦確診為神經(jīng)型布魯菌病，臨床上對(duì)患者應(yīng)該如何治療？
《共識(shí)》推薦，成年神經(jīng)型布魯菌病患者首選頭孢曲松、多西環(huán)素及利福平聯(lián)合治療方案，根據(jù)患者癥狀和腦脊液檢查結(jié)果變化制定個(gè)體化治療療程。
目前，各項(xiàng)國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為抗生素治療療程并無明確時(shí)間限定，應(yīng)持續(xù)到患者臨床表現(xiàn)消失，且腦脊液細(xì)胞學(xué)及生化檢查結(jié)果恢復(fù)正常為止（布魯菌免疫學(xué)檢查可能持續(xù)陽性）。典型的急性布魯菌性腦膜炎患者通常需要治療6周以上，我國目前采用的一線治療方案為頭孢曲松（4 g/次，1次/日，靜脈滴注，一個(gè)月）+多西環(huán)素（100 mg/次， 2 次/日，口服，4~6個(gè)月）+利福平（10 mg·kg-1·次-1，最高900 mg/次，1次/日，口服，4~6個(gè)月），更復(fù)雜的臨床表現(xiàn)形式可能需要將治療時(shí)間延長至1年左右。
武力勇表示，雖然目前尚缺乏充足的研究證據(jù)表明上述治療方案可有效治療其他類型的神經(jīng)型布魯菌病，但已有多例成功治療布魯菌性腦血管病、周圍神經(jīng)病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的報(bào)道。在新的研究證據(jù)出現(xiàn)之前，《共識(shí)》建議將上述治療方案沿用至所有類型的神經(jīng)型布魯菌病中。
《共識(shí)》認(rèn)為，神經(jīng)型布魯菌病的預(yù)后情況與其臨床表型密切相關(guān)。在《共識(shí)》系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的290例布魯菌性腦膜炎（伴或不伴腦炎）患者中，完全治愈人數(shù)可達(dá)98%左右，明顯優(yōu)于其他臨床表型的患者。
武力勇特別提醒，神經(jīng)型布魯菌病患者在抗生素治療期間，應(yīng)注意定期監(jiān)測患者血尿常規(guī)、肝功能及腎功能等指標(biāo)，以避免可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。而在停用抗生素后，為避免疾病復(fù)發(fā)通常建議患者每3個(gè)月隨訪1次，至少持續(xù)兩年。
此外，《共識(shí)》還制定了神經(jīng)型布魯菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診治流程圖。
不斷納入新證據(jù)更新內(nèi)容
武力勇表示，神經(jīng)型布魯菌病治療相關(guān)研究具有廣闊前景和臨床價(jià)值。目前用于治療神經(jīng)型布魯菌病的抗生素選擇多樣，治療持續(xù)時(shí)間尚無共識(shí)，且缺少對(duì)于不同臨床表型患者的針對(duì)性治療方案。而糖皮質(zhì)激素治療是否能有效改善神經(jīng)型布魯菌病患者的預(yù)后尚不明確，大樣本量的回顧性或者前瞻性研究結(jié)果將在臨床治療中起到重要指導(dǎo)作用。
此外，腦脊液免疫學(xué)和病原學(xué)檢測在神經(jīng)型布魯菌病中的診斷效能尚待進(jìn)一步研究。雖然各種免疫學(xué)檢測在布魯菌病患者血液中的診斷效能已得到廣泛驗(yàn)證，但其在神經(jīng)型布魯菌病患者腦脊液中的診斷效能及最佳界值尚不清楚。
同時(shí)，腦脊液宏基因組學(xué)二代測序具有廣譜病原體檢測優(yōu)勢，已在少數(shù)病例中顯示出與免疫學(xué)檢測相當(dāng)?shù)拿舾行裕M(jìn)一步的診斷性研究對(duì)于驗(yàn)證其臨床推廣價(jià)值至關(guān)重要。
武力勇特別指出，《共識(shí)》中部分推薦意見級(jí)別因受到整體證據(jù)質(zhì)量的限制而較低，臨床醫(yī)師在實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)具體情況在該《共識(shí)》的基礎(chǔ)上制定個(gè)性化方案。
此外，由于醫(yī)療資源限制，《共識(shí)》推薦的某些檢驗(yàn)檢查可能在部分地區(qū)不能夠開展。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況在《共識(shí)》的基礎(chǔ)上推行適合當(dāng)?shù)貙?shí)踐的方案。
最后，武力勇表示，《共識(shí)》基于文獻(xiàn)和專家的意見制定，不具有法律效力，其內(nèi)容也將隨著醫(yī)學(xué)證據(jù)的演進(jìn)而不斷更新，實(shí)施時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床具體情況綜合考慮。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20240721-01683
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