2月11日，《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)，從基因上看，一名本該患上早期阿爾茨海默病的男子，在75歲時依舊沒有認知衰退的跡象，這是全球第三例記錄在案的“奇跡病例”。這一研究成果對疾病期間破壞大腦的蛋白質(zhì)及其靶向藥物的作用提出了疑問。
神經(jīng)細胞被淀粉樣斑塊包圍的插圖（圖源：SPL）
自2011年以來，一項名為“顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)”（DIAN）的研究一直在跟蹤一個家族，該家族中多名成員都攜帶一個名為PSEN2的基因突變。這種基因突變會導(dǎo)致大腦產(chǎn)生易于凝結(jié)成粘性斑塊的淀粉樣蛋白，這些斑塊被認為是神經(jīng)退行性病變的誘因，攜帶該突變基因的家庭成員無一例外在50歲左右患上阿爾茨海默病。
后來，這個家族中一名61歲的男子以完全正常的認知功能出現(xiàn)在DIAN研究的診所時，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)他攜帶致命的PSEN2基因突變，該男子的母親也有同樣的突變，她的13個兄弟姐妹中有11個也是如此。他們都在50歲左右患上了阿爾茨海默病。
當(dāng)掃描結(jié)果顯示他的大腦與阿爾茨海默病患者的大腦相似時，研究人員更加震驚。“他的大腦充滿了淀粉樣蛋白。”密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)的行為神經(jīng)學(xué)家、研究合著者Jorge Llibre-Guerra說。
然而，該男子的大腦中沒有tau蛋白纏結(jié)。tau是另一種在神經(jīng)元內(nèi)部形成纏結(jié)的蛋白質(zhì)，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯示，他的大腦中只有少量異常的tau蛋白，且只存在于枕葉中，這是負責(zé)視覺處理的腦區(qū)，通常不會受到阿爾茨海默病的影響。
在長達十年的時間里，Llibre-Guerra和同事進行了記憶測試和其他認知評估，以確定這名男子是否真的對阿爾茨海默病具有抵抗力。總體而言，他的測試成績正常，多年來保持穩(wěn)定，有些分數(shù)甚至因為練習(xí)而上升。
隨后研究人員尋找了該男子抵抗力的遺傳學(xué)解釋。之前的研究發(fā)現(xiàn)，兩名攜帶必然導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病基因的人具有保護性突變，但DIAN研究中的這名男子并不攜帶這兩種基因突變。
研究人員確實發(fā)現(xiàn)，這名男子有九種基因變異，而這些變異并不存在于他攜帶PSEN2基因突變和早發(fā)性癡呆癥的親屬中。其中六個變體以前從未與阿爾茨海默病聯(lián)系在一起，但卻與神經(jīng)炎癥和蛋白質(zhì)折疊等疾病相關(guān)的功能有關(guān)。
Llibre-Guerra懷疑，這些變異的組合，加上生活方式和環(huán)境因素，可能解釋了他為何比直系親屬至少多抵抗了21年的阿爾茨海默病。與大多數(shù)阿爾茨海默病患者相比，該男子大腦中的炎癥也較少，這表明他的免疫系統(tǒng)可能對淀粉樣斑塊沒有強烈反應(yīng)。
馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的臨床神經(jīng)心理學(xué)家Yakeel Quiroz的研究發(fā)現(xiàn)了另外兩名具有保護性變異的人，不過研究人員仍需確定哪些變異是“罪魁禍首”，以及它們是如何起作用的。她說，這些發(fā)現(xiàn)與淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病主要驅(qū)動因素的主流理論背道而馳。
“這個案例表明，這并不一定適用于所有人。”她說，Quiroz的團隊現(xiàn)在正與Llibre-Guerra的團隊合作，研究所有三名對遺傳性阿爾茨海默病具有抵抗力的人之間的相似之處。
Llibre-Guerra說，研究結(jié)果表明，限制tau蛋白在大腦中的擴散可能足以延緩甚至阻止阿爾茨海默病的發(fā)展。針對早發(fā)性阿爾茨海默病患者的臨床試驗可能很快就會揭示這是否屬實：DIAN研究目前正在測試lecanemab——一種攻擊淀粉樣蛋白的抗體，已于2023年獲得美國食品藥品管理局批準，與攻擊tau蛋白的新型抗體聯(lián)合使用的效果。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0
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