偏頭痛是位列第二的常見神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，2009年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達(dá)到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關(guān)系，部分研究發(fā)現(xiàn)其可能增加罹患認(rèn)知功能障礙和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫(yī)師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預(yù)防性治療不足、鎮(zhèn)痛藥物使用過度等情況。隨著國內(nèi)外偏頭痛相關(guān)研究進(jìn)展，特別是降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的治療手段日益更新。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師康文巖擁有豐富的神經(jīng)內(nèi)科疾病診療經(jīng)驗(yàn)，并利用海南樂城醫(yī)療先行區(qū)及瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院的平臺(tái)，先后參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細(xì)數(shù)“偏頭痛”這個(gè)疾病的方方面面。
偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其病情特征為反復(fù)發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部，可合并惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)偏頭痛患病率為11.6％，且呈上升趨勢(shì)，影響全球約10億人的健康【1】。在2019全球疾病負(fù)擔(dān)研究中，偏頭痛被列為全球第二大致殘?jiān)颉?】。常常有患者表示，偏頭痛發(fā)作簡直讓人痛不欲生，心力憔悴，給正常生活帶了極大的困擾。
嘗試多種方法仍被疼痛折磨，偏頭痛治療路在何方？
偏頭痛治療藥物分為急性期治療和預(yù)防性治療兩類。盡管現(xiàn)有藥物種類繁多，但療效卻不盡如人意，還有很多藥物因?yàn)楦弊饔脤?dǎo)致患者難以堅(jiān)持使用。部分患者使用藥物但仍舊頭痛欲裂，有些患者甚至走向硬扛或藥物濫用兩個(gè)極端。何如滿足偏頭痛患者的治療需求，仍是一大難題。
既往偏頭痛的急性期治療以非甾體抗炎藥物、對(duì)乙酰氨基酚和一些含咖啡因的復(fù)方制劑等常規(guī)止痛藥物為主。此外，曲普坦類藥物可以通過使血管收縮來發(fā)揮治療偏頭痛作用，是急性偏頭痛的特異性治療藥物。
偏頭痛發(fā)作急性期采用藥物治療的患者中，近半數(shù)認(rèn)為其急性藥物治療效果不佳【3】。偏頭痛特異性治療藥物曲普坦類也存在有效性不足和應(yīng)用局限性問題，曲普坦類藥物禁用于患有心血管疾病的患者，并且有心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者需謹(jǐn)慎使用。因此有曲普坦類藥物禁忌癥、對(duì)口服曲普坦類藥物無反應(yīng)或存在耐受性的患者對(duì)偏頭痛急性治療的需求仍未得到滿足【3】。
偏頭痛預(yù)防性治療的藥物如抗癲癇藥、β受體阻滯劑、三環(huán)抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑等，多是針對(duì)偏頭痛以外的適應(yīng)癥而開發(fā)的，具有多種副作用，如β受體阻滯劑導(dǎo)致體重增加、心動(dòng)過緩和勃起功能障礙；抗癲癇藥托吡酯具有胎兒毒性、導(dǎo)致抑郁和體重減輕；抗抑郁藥阿米替林導(dǎo)致嗜睡和便秘等【4】。預(yù)防性治療藥物的不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者依從性降低【4】。
面對(duì)偏頭痛治療中多種未滿足的需求，需要新的具有良好療效、耐受性和安全性的藥物，為偏頭痛的治療帶來更多突破。
CGRP靶點(diǎn)為偏頭痛特異性治療帶來新選擇
CGRP，即降鈣素基因相關(guān)肽，是一種由37個(gè)氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽，可通過結(jié)合CGRP受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。隨著對(duì)偏頭痛病理機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)CGRP及其受體廣泛分布于在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞，在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。CGRP 通過激活平滑肌細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶發(fā)揮血管擴(kuò)張作用，也可在傳遞傷害感受中發(fā)揮作用【5】。
在偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)節(jié)中激活的初級(jí)感覺神經(jīng)元會(huì)從位于腦膜內(nèi)的外周突出神經(jīng)末梢釋放CGRP【6】，被釋放的CGRP與位于腦膜血管周圍CGRP受體結(jié)合并激活這些受體，引起血管舒張、肥大細(xì)胞脫粒和血漿外滲，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作【7】。 在偏頭痛患者發(fā)作期間，通過外周血檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)CGRP濃度明顯增高且與頭痛程度正相關(guān)【7】。
通過曲普坦類等抗偏頭痛藥物可抑制這種偏頭痛發(fā)作期間的CGRP釋放，進(jìn)一步證明了CGRP在偏頭痛中起著關(guān)鍵性作用【5】。由此人們嘗試通過阻斷CGRP及其受體來緩解偏頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。
CGRP治療靶點(diǎn)示意圖【8】。本文作者供圖
CGRP靶點(diǎn)藥物研發(fā)勢(shì)頭火熱，給偏頭痛患者帶來新希望
針對(duì)CGRP/CGRP受體藥物的出現(xiàn)，在偏頭痛的急性和預(yù)防性治療中具有突破性的意義，打開了偏頭痛治療的新局面：讓人生不如死的偏頭痛，治療有了新希望。
此類藥物根據(jù)藥理學(xué)角度分兩類：針對(duì)CGRP本身或針對(duì)CGRP受體。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分兩類：單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）藥物和小分子CGRP受體拮抗劑（以下簡稱“吉泮類”）。
目前，全球已批準(zhǔn)8款針對(duì)CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物上市，包括4種CGRP/CGRP受體單抗以及4種小分子CGRP受體拮抗劑。
全球已上市的針對(duì)CGRP/CGRP受體類偏頭痛治療藥物。本文作者供圖
小分子CGRP受體拮抗劑對(duì)CGRP受體表現(xiàn)出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結(jié)合，并對(duì)抗CGRP的神經(jīng)血管效應(yīng)，從而終止偏頭痛發(fā)作。小分子相比于單克隆抗體起效更快，可用于偏頭痛的急性治療。
瑞美吉泮、烏布吉泮、Zavegepant三種小分子CGRP受體拮抗劑在偏頭痛的急性治療中顯示出良好的療效與安全性，多項(xiàng)評(píng)估其療效結(jié)局的指標(biāo)均優(yōu)于安慰劑，且不良反應(yīng)與安慰劑相似，無明顯的肝毒性與心血管不良事件【9】。
吉泮類有哪些優(yōu)勢(shì)呢？（1）療效良好，有效緩解患者急性偏頭痛發(fā)作；（2）在安全性、耐受性方面的優(yōu)勢(shì)非常突出，與曲普坦類藥物相比較，無血管收縮作用和導(dǎo)致藥物過度使用性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)；（3）服用頻次每月只需1-2次，給患者帶來用藥便利；（4）可能對(duì)既往非甾體抗炎藥和曲普坦類藥物使用禁忌或治療無效的病人產(chǎn)生效果【10】。
此外，由于瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他吉泮類具有藥效持續(xù)時(shí)間更長的特點(diǎn)，使二者適用于預(yù)防性治療。
CGRP/CGRP受體單抗具有分子量大，半衰期長的特點(diǎn)，均用于偏頭痛的預(yù)防性治療。CGRP/CGRP受體單抗主要通過選擇性阻斷 CGRP 或其受體而抑制該通路的生物學(xué)活性，以發(fā)揮治療作用。4種單抗藥物在預(yù)防發(fā)作性和慢性偏頭痛的隨機(jī)試驗(yàn)中均被證實(shí)有效，且安全易耐受【10】。
針對(duì)CGRP/CGRP受體的單抗還可在既往多次預(yù)防性治療失敗、藥物過度使用等多種特殊亞群的患者中發(fā)揮作用。
單抗具有多種潛在優(yōu)勢(shì)：在高濃度時(shí)不會(huì)穿過血腦屏障，從而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的可能性；由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，具有較低的非特異性肝或腎毒性；由于其特異性，不太可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)；半衰期長，可以按月或按季度給藥，提高患者依從性【11】。
相比于吉泮類（如瑞美吉泮），單抗的缺點(diǎn)包括：必須通過腸胃外給藥（皮下注射或靜脈輸注）；如果發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，沒有非侵入性的方法來快速去除體內(nèi)單抗或逆轉(zhuǎn)其作用；相對(duì)于小分子藥物，單抗生產(chǎn)相對(duì)困難且價(jià)格昂貴11。
瑞美吉泮可用于急性治療與預(yù)防性治療
如前所述，小分子拮抗劑主要用于治療急性發(fā)作，CGRP抗體則用于預(yù)防性治療，那是否有一種藥物可以兼顧兩種功效？令人振奮的是，答案是肯定的。
在上述提到的8種針對(duì)CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物中，瑞美吉泮是全球首個(gè)且唯一一個(gè)在歐洲和美國獲批偏頭痛急性期治療和預(yù)防性治療雙重適應(yīng)證的藥物。
瑞美吉泮為口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。國外臨床研究已證明其急性期治療和預(yù)防性治療偏頭痛的有效性和安全性：瑞美吉泮用于偏頭痛急性期治療研究結(jié)果顯示，瑞美吉泮起效快速，有效緩解頭痛及惡心、嘔吐、畏聲、畏光等伴隨癥狀，2小時(shí)基本恢復(fù)正常功能【12】；此外，瑞美吉泮用于偏頭痛預(yù)防性治療安全有效，按需使用可降低每月頭痛天數(shù)【13】。
值得注意的是，瑞美吉泮也已經(jīng)開展針對(duì)東亞偏頭痛患者急性治療的療效與安全性研究（BHV3000-310），這也是首個(gè)在亞洲人群中觀察小分子CGRP受體拮抗劑對(duì)偏頭痛急性期治療的臨床研究【14】。
該研究納入了1431例成人偏頭痛患者，其中80%的患者來自中國，研究結(jié)果顯示，瑞美吉泮用于中國偏頭痛患者急性治療可快速持續(xù)緩解頭痛及困擾癥狀，單次口服藥物即可顯著緩解，并促進(jìn)功能障礙恢復(fù)，許多患者療效持續(xù)長達(dá)48小時(shí)，總體療效結(jié)果與國外3期臨床研究相似【14】。
雖然目前針對(duì)CGRP/CGRP受體的偏頭痛藥物均尚未在中國大陸獲批上市，但瑞美吉泮已經(jīng)在中國海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，國內(nèi)偏頭痛患者不用出國也可以用上此款藥物。
CGRP的故事是一個(gè)成功的故事，CGRP參與偏頭痛病理生理過程的發(fā)現(xiàn)，建立了偏頭痛背后生化機(jī)制的第一步。針對(duì)CGRP及其受體的藥物研發(fā)改變了偏頭痛的治療格局，其中瑞美吉泮更是打破了急性治療與預(yù)防治療的壁壘，將偏頭痛治療簡單化、個(gè)體化，實(shí)現(xiàn)“按需治療”。
針對(duì)CGRP及其受體的偏頭痛治療藥物，有望幫助廣大患者長期維持良好的生活狀態(tài)，給頻繁發(fā)作及慢性偏頭痛患者帶來緩解疾病痛苦的新希望。
（作者楊釗，系上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師；作者康文巖，系上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任醫(yī)師。“聚經(jīng)會(huì)神”是康文巖醫(yī)生在澎湃科技開設(shè)的專欄，聚焦科普神經(jīng)系統(tǒng)疾病知識(shí)，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內(nèi)外最新神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療技術(shù)動(dòng)態(tài)，分享神經(jīng)內(nèi)科疑難危重病例。）
參考文獻(xiàn)：
1. Woldeamanuel YW, Cowan RP. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. J Neurol Sci. 2017;372:307-315.
2. Steiner TJ, Stovner LJ, Jensen R, Uluduz D, Katsarava Z, Lifting The Burden: the Global Campaign against H. Migraine remains second among the world's causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain. 2020;21(1):137.
3. Takeshima T, Ueda K, Komori M, et al. Potential Unmet Needs in Acute Treatment of Migraine in Japan: Results of the OVERCOME (Japan) Study. Adv Ther. 2022;39(11):5176-5190.
4. Bentivegna E, Onan D, Martelletti P. Unmet Needs in Preventive Treatment of Migraine. Neurol Ther. 2023;12(2):337-342.
5. Edvinsson L. CGRP and migraine: from bench to bedside. Rev Neurol (Paris). 2021;177(7):785-790.
6. Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache. 2006;46 Suppl 1(Suppl 1):S3-8.
7. Edvinsson L. Neuronal signal substances as biomarkers of migraine. Headache. 2006;46(7):1088-1094.
8. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338-350.
9. Dubowchik GM, Conway CM, Xin AW. Blocking the CGRP Pathway for Acute and Preventive Treatment of Migraine: The Evolution of Success. J Med Chem. 2020;63(13):6600-6623.
10. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì),中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與感覺障礙專業(yè)委員會(huì). 中國偏頭痛診治指南(2022版)[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2022,28(12):881-898.
11. Loder E, Renthal W. Calcitonin Gene-Related Peptide Monoclonal Antibody Treatments for Migraine. JAMA Intern Med. 2019;179(3):421-422.
12. Lipton RB, Croop R, Stock EG, et al. Rimegepant, an Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, for Migraine. N Engl J Med. 2019;381(2):142-149.
13. Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021;397(10268):51-60.
14. Yu S, Kim BK, Guo A, et al. Safety and efficacy of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine in China and South Korea: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2023;22(6):476-484.
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