即使在新冠疫情期間接種了數十億劑疫苗后，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍令人驚訝。近日，《自然》發表的一項研究表明，mRNA疫苗可能會促使細胞產生少量意想不到的蛋白質。研究人員提出一種解決方案，有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全、更有效。
mRNA引導細胞的核糖體產生新的蛋白質。
英國利茲大學的病毒學家Stephen Griffin表示，這項“里程碑式的研究”為細胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質提供了新的見解。他補充說：“未來，RNA技術在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高、更頻繁的給藥，因此任何可能的問題都需要解決。”
mRNA鏈將細胞基因編碼的藍圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質制造機器。核糖體一次讀取mRNA的3個堿基，每個所謂的密碼子都指定蛋白質中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質配方的人工mRNA組成。對于疫苗來說，目標是對蛋白質產生免疫反應，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導人體自身細胞產生一種可以治療疾病的蛋白質。
但是，由于外來RNA通常意味著病毒正在攻擊，細胞往往會識別并破壞它。美國賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó和Drew Weissman幾十年前就發現，如果他們改變了mRNA的一個堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經過修飾的鏈可以在足夠長的時間內躲避這種破壞，使細胞能夠制造出預期的蛋白質。這項研究有助于加快開發潛在的mRNA疫苗和療法。
然而，這項新工作發現，RNA修飾策略有一個陷阱。英國劍橋大學的毒理學家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想知道，假尿嘧啶可能對蛋白質制造過程產生什么影響？核糖體有時會錯誤地讀取天然mRNA，當插入改變的堿基時這種錯誤是否會更常見？他們設計的mRNA，只有當核糖體“滑動”并開始錯誤地讀取3個字母的密碼子時，才會促使培養皿中的細胞產生熒光蛋白，這種錯誤被稱為移碼。對于天然mRNA，這通常會產生被細胞分解的無活性蛋白質。
研究人員發現，在美國輝瑞和莫德納公司生產的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導移碼蛋白。在他們的實驗中，大約8%的實驗mRNA產生的蛋白質發生了移碼。
為了測試同樣的效果是否會在體內發生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠免疫反應。他們發現，接種輝瑞疫苗的小鼠產生了針對移碼衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。
研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應。大約1/3的輝瑞疫苗接種者的血液樣本顯示出對移碼蛋白的免疫反應，阿斯利康疫苗接種者的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報告他們對特定疫苗有任何副作用，也沒有證據表明移碼蛋白是有害的。
劍橋大學團隊在新聞發布會上強調，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，當受感染的細胞產生病毒蛋白時，移碼經常自然發生，這些移碼蛋白可以自然地擴大身體的免疫反應。
但Thaventhiran表示，移碼在mRNA技術的其他應用中可能更為重要，例如癌癥疫苗，該疫苗旨在觸發對腫瘤特異性蛋白質的免疫反應。癌癥患者可能接受了其他改變自身免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯誤蛋白質和可能引發的任何免疫反應的影響。
劍橋大學團隊通過進一步實驗揭示了產生移碼的原因，以及避免它們的可能方法。研究人員發現，當核糖體遇到假尿嘧啶時速度會減慢，尤其是當序列中包含幾個假尿嘧啶時。Willis說，這可能是因為改變的堿基與核糖體“不像標準堿基那樣適合”，這增加了移碼的機會。研究人員還開發了一種算法，可以識別潛在的問題序列，并用不太可能導致失誤的序列替換它們。Willis說，因為有同義密碼子，所以仍然會產生相同的蛋白質，只是更準確。
德國法蘭克福歌德大學的分子生物學家Rolf Marschalek說，希望看到更多證據才能確信移碼是修飾mRNA的一個重要問題。但他也認為，這項新研究并不是擔心mRNA疫苗安全性的理由。“更大的問題是，人們低估了奧密克戎變異株，沒有得到最新的加強針。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3
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