21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
當前，我國正加速步入深度老齡化社會，老年群體規模持續膨脹，伴隨而來的是一系列緊密相關的健康挑戰與社會問題。
今年兩會期間，社會老齡化問題再度成為代表委員們關注的焦點。從健康層面來看，老年人多病并存的現象極為普遍，給疾病診療帶來巨大挑戰。治療過程中，不僅要考慮單一疾病的治療，還需兼顧老年人身體各系統的功能狀態和并存疾病，甚至需要在矛盾中選擇治療方案。
阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆癥”，該疾病發病率、患病率及死亡率仍持續增加，給社會帶來的經濟負擔日漸加重。
如何改變這一現狀？藥物研發成為打破現狀的重要一環，這也使得一直以來相關的藥物研發進展不斷披露。近日，在大洋彼岸，佛羅里達大學Lien Nguyen和Laura P.W.Ranum團隊發表的研究則發現，除Aβ病理和tau病理外，聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）蛋白聚集可能也是AD的一個病理特征；在國內，此前不久，donanemab（多奈單抗）率先落地上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院海南醫院，用于治療處在疾病輕度認知障礙階段或輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。
從創新藥物獲批進展來看，國內市場最受關注的藥物為多奈單抗注射液及侖卡奈單抗。談及AD藥物研發進展，禮來中國藥物開發及醫學事務中心負責人王莉博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，新藥的研發是一個耗時、耗力且成本高昂的過程。 從研發到成功上市，一款新藥必須經歷實驗室研究、臨床前試驗以及I、II、Ⅲ期臨床試驗，平均周期長達10.5年，總投資約26億美元。 在這一過程中，存在諸多不可預測的情況，每個階段都有失敗的可能性。
“過去20多年來，阿爾茨海默病藥物的研發失敗率高達99.6%，為所有疾病領域中最高。”王莉指出。
AD需要早診早治
據國際權威醫學期刊《柳葉刀·公共衛生》發布的數據，我國60歲及以上老年人群中，阿爾茨海默病患者數量高達983萬，位居全球之首，約占我國總人口比例的1%。此外，我國阿爾茨海默病發病率也呈現遞增趨勢。據全球流行病學統計以及我國部分地區的流行病學統計推測，中國阿爾茨海默病發病率每5年增加1倍，預計到2030年阿爾茨海默病患者將達到3000萬。
阿爾茨海默病為家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，一項研究顯示，2015年中國AD患者的年總費用達到了1.1萬億人民幣，約占國內生產總值（GDP）的1.47%，據推算，到2030年我國AD患者的社會經濟成本將達到3.2萬億人民幣，并在2050年達到11.9萬億人民幣
然而，阿爾茨海默病作為一種起病隱秘、逐漸惡化的神經系統退行性疾病，往往讓許多人對其缺乏足夠認識，甚至將其誤認為是人衰老過程中的一種自然表現。
昆山杜克大學全球健康助理教授、全球健康理學碩士專業主任吳晨凱此前在接受21世紀經濟報道記者采訪時指出，阿爾茨海默病的早期鑒別診斷較難，但也有章可循，包括一些常發性認知功能衰退，推理能力下降，但這些都需要家人及時發現。一旦察覺到這些變化，建議立即尋求專業醫療機構的協助，以便及早進行篩查和診斷。
不少臨床專家也多次表示，大眾對于阿爾茨海默病的錯誤認知，會使疾病本身的危害及次生危害比我們所認為的嚴重得多。例如錯過早期診斷治療會造成患者身體功能衰竭；喪失生活能力，認知能力，不知冷暖饑飽，沒有任何判斷能力；此外，在阿爾茨海默病發展到晚期，可能出現極度衰竭，導致感染死亡的情況。
雖然近年來中國AD生態系統正在發生積極變化，但我國眾多患者在記憶與思維能力出現明顯衰退后，往往延遲較長時間才被確診。目前，早期AD 就診率28.6%，MCI就診率僅為2.8%，95%的患者一經確診即為中晚期。 根據研究，中度阿爾茨海默病患者的醫療成本大約是輕度患者的1.3倍，而重度患者的醫療成本則是輕度患者的2.1倍。
王莉指出，對于早期癥狀性阿爾茨海默病（因阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆）患者，新型淀粉樣蛋白靶向治療藥物使用前需要確認存在β-淀粉樣蛋白病理，適用人群明確。
近期，國家衛健委等15個部門聯合印發《應對老年期癡呆國家行動計劃（2024-2030）》，國家醫保局也在積極推進長護險減輕病患及其家庭負擔。
“越早發現和診斷患者，他們從新治療中獲益的可能性就越大。因此，我們需要繼續構建和支持阿爾茨海默病早診早治的診療生態系統，特別是基于生物標記物的診斷的可及和臨床應用和標準化阿爾茨海默病診療體系、實現暢通的分級診療與轉診路徑。” 王莉說。
藥物研發難
鑒于阿爾茨海默病的發病機制尚未明晰，該領域長久以來被視為藥物研發的“黑洞”所在，能夠進入最后賽道沖刺終點的藥物寥寥無幾。這也使得長久以來，阿爾茨海默病的無藥可救現狀和廣闊市場前景，被認為是藥物研發界“皇冠上的明珠”。
曾有行業人士對21世紀經濟報道記者表示：“全球范圍內在阿爾茨海默病的創新藥研發領域已經有100億美元的投入。中樞神經方面的藥物創新價值是被低估的，其市場價值高達千億美元級別。”
《科學美國人》也曾刊文提到，阿爾茨海默病的藥物研發被認為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。另據美國藥物生產與研發協會數據，全球累計在阿爾茨海默病研發投入超6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，研發失敗率超99%。全球各大藥企如強生、羅氏、默沙東都曾在這一領域折戟。
舉例來看，2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗宣告失敗；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2017年，默沙東宣布停止開發AD藥物BACE抑制劑verubecestat；2018年，強生宣布終止了BACE抑制劑atabecestatⅡ/Ⅲ期臨床試驗。
“盡管100多年前已發現阿爾茨海默病，但其病因和發病機制至今仍未完全明確。 病理機制的不明確促使學術界探索了多種假說，諸如β-淀粉樣蛋白沉積（Aβ）、tau蛋白的異常磷酸化、膽堿能假說以及神經免疫學假說等，這些紛繁復雜的理論無疑增加了新藥靶點選擇與開發的復雜性。”王莉說。
目前針對發病原理，學界主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。但假說僅僅是假說，真正病因和發病機制還沒確定，研發藥企也是在摸著石頭過河，而這也直接導致了藥物研發成本激增，高失敗概率也是意料之中。
不過，盡管研發難度大，但面對龐大的患者群體和巨大的用藥市場需求，阿爾茨海默病仍是不少藥企重點布局的賽道。
“在阿爾茨海默病領域，我們已經投入了80多億美元，其中過去10年投入了50多億美元，我們希望在未來10年里，通過及時的檢測、準確的診斷和適當的治療，最終早期干預阿爾茨海默病將成為現實。”王莉透露。
這背后也是由于，該市場規模足夠具有吸引力。《2021 Pharm Exec50》文章顯示，2020年全球阿爾茨海默病藥物市場規模達到了230億元，預計2026年將達到257億元，年復合增長率為1.5%。
重大市場“誘惑”之下，必有前赴后繼的入局者。除禮來之外，全球在進行相關研發的頂級藥企不勝枚舉，包括渤健、衛材、武田制藥、默沙東、羅氏、輝瑞等。而在中國市場，綠谷制藥、恒瑞醫藥、東陽光醫藥、海正藥業、通化金馬等均有布局。
推動藥物可及
哪怕有藥可用，可及性的問題也隨后成為一大痛點，這也使得保險產品存在嚴重的滯后性，無法及時覆蓋新藥，造成研發與應用的斷層。
根據賈建平教授團隊在《Alzheimer's & Dementia》上發表的研究，2015年中國阿爾茨海默病患者的人均年花費為19144.36美元，社會經濟負擔總額達到1677.4億美元。預計到2030年，我國阿爾茨海默病經濟負擔將達到2.54億美元，而到2050年將達到9.12億美元。
目前，由于市場缺少針對老年人的風險特征和健康需求定制的商業健康保險產品，保險專屬不強、范圍不廣、供給不足，成為市場痛點。有券商醫藥行業分析師向21世紀經濟報道記者透露，當前國家醫保的基本原則是廣覆蓋、低保障、保基本。近年來，在頂層政策的推動下，更多確有需求的創新藥品被及時納入基本醫保報銷目錄。但是，創新藥品高昂的價格對醫保基金的持續穩定運行形成較大挑戰，大量高額創新藥品的納入也會增加醫保基金的壓力。因此很多新藥、新材料可能因其價格較高，難以快速納入保障范圍。
“很多新藥、新材料可能因其價格較高，難以快速納入保障范圍。民眾對有效的新藥品的需求與目前保障水平之間存在著一定的距離。從現實情況來看，創新藥品與患者之間的距離或許遠不止‘一公里’。要縮短雙方之間的距離，僅僅依靠國家基本醫保來承擔這些大額甚至巨額的藥品費用是遠遠不夠的，仍需要多方力量共同分擔。”該分析師說。
從藥物價格來看，據衛材披露的消息，阿爾茨海默病創新藥侖卡奈單抗國內定價為每瓶2508元[規格為200毫克（2毫升）/瓶]。此價格相比目前海南博鰲先行先試區的價格低四分之一，且與美國、日本的醫保價格相當。根據患者體重的不同浮動，推薦劑量為10毫克每公斤體重，每兩周使用一次。以此測算，一個體重為60千克的患者需要的藥量為600毫克，約3瓶藥物，單次使用花費約7500元，月治療費用約為1.5萬元，年治療費用約18萬元。禮來目前尚未披露多奈單抗注射液國內市場價格，但根據其在美國的定價，達到每瓶 695.65美元，年治療費用達到32000美元。
此前，禮來中國總裁兼總經理德赫蘭在接受媒體采訪時也曾呼吁，亟需將針對阿爾茨海默病早期、直接針對病因并能顯著延緩病情發展的創新藥物納入醫保體系，以增進患者的藥物可及性并減輕其經濟負擔。
王莉強調，當下，就阿爾茨海默病這一疾病而言，需要利用創新機制推動政策盡早實施，提升全社會疾病認知，建立老年期癡呆可防可治的共識；加強早期篩查機制的建設，推動診療流程的標準化與規范化，以構建一個全面、協同且連貫的老年期癡呆防控網絡；并完善多層次保障體系，積極推動“銀發經濟”發展，切實降低患者和社會經濟負擔。
“當前可以為部分患有阿爾茨海默病的人們帶來希望，并同時減輕社會負擔。現在是時候調整我們的醫療系統為幫助患者在疾病進展的早期獲得治療，因為此時接受治療可以為患者帶來最大的潛在獲益。”王莉說。
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