人體免疫系統(tǒng)中的小過(guò)濾器淋巴結(jié)有了新妙用。近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院教授顧臻團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多位科研人員，在國(guó)際上首次提出利用冷凍干燥的淋巴結(jié)組織提升抗腫瘤藥物療效的方法。相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際期刊《自然·材料》。
在該研究中，經(jīng)過(guò)冷凍干燥技術(shù)處理后，淋巴結(jié)的多孔結(jié)構(gòu)以及大量的活性成分有效保留，就像能吸取足夠水量的海綿一樣，可作為儲(chǔ)存和遞送抗腫瘤藥物的媒介。科研團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了該技術(shù)對(duì)惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的抑制作用，目前正在細(xì)化開(kāi)展臨床研究的工作方案。
就地取材
改造小型“兵工廠”
將細(xì)胞藥物用于腫瘤靶向治療的研究方興未艾。研究人員通過(guò)基因工程技術(shù)，給免疫T細(xì)胞加裝腫瘤嵌合抗原受體（CAR），合成能精準(zhǔn)識(shí)別并定點(diǎn)清除腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體T細(xì)胞（簡(jiǎn)稱(chēng)CAR-T細(xì)胞）。CAR-T細(xì)胞在臨床上已被用于血液瘤的治療且效果明顯。
然而，現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞主要通過(guò)水凝膠遞送到腫瘤部位，在療效持續(xù)時(shí)間等方面還有提升空間。此前，科研人員嘗試在腫瘤附近搭建各種可裝載CAR-T細(xì)胞的“碉堡”，用于局部緩控釋。但這種方法常常受到物理屏障與免疫抑制環(huán)境等因素的阻礙。選擇建造“碉堡”的材料時(shí)，還需要考慮免疫排異反應(yīng)。
“我們思考，能否用體內(nèi)的機(jī)體組織來(lái)裝載CAR-T細(xì)胞呢？”顧臻介紹，團(tuán)隊(duì)想到在進(jìn)行惡性腫瘤切除手術(shù)時(shí)，往往需要清掃區(qū)域內(nèi)的淋巴結(jié)，并通過(guò)病理檢測(cè)判斷這些淋巴結(jié)是否已經(jīng)存在腫瘤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，從而在術(shù)后精準(zhǔn)指導(dǎo)后續(xù)的治療。
淋巴結(jié)負(fù)責(zé)清除淋巴中的異物顆粒和異常細(xì)胞，是人體內(nèi)重要的免疫器官。顧臻說(shuō)，這些被切除的淋巴結(jié)就像免疫系統(tǒng)中的“兵工廠”，天然就是一個(gè)適合T細(xì)胞生存、訓(xùn)練、擴(kuò)增的場(chǎng)所。這樣就地取材，能避免由于外源載體帶來(lái)的排異問(wèn)題。
如何讓淋巴結(jié)留出更多空間裝載CAR-T細(xì)胞呢？在醫(yī)用冷凍技術(shù)領(lǐng)域有著長(zhǎng)期科研實(shí)踐的顧臻團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)造性地提出對(duì)淋巴結(jié)組織進(jìn)行冷凍干燥的想法。冷凍干燥技術(shù)常見(jiàn)于蔬果產(chǎn)品加工，通過(guò)先低溫后真空的處理方法，將蔬果內(nèi)的水分由冰直接升華成水蒸氣，從而實(shí)現(xiàn)脫水保鮮的效果。
科研人員對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行凍干處理時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中的水分被凍成冰后迅速升華，能夠產(chǎn)生更多容納CAR-T細(xì)胞的空腔。凍干處理后的淋巴結(jié)組織具有很強(qiáng)的吸水性，能迅速吸納CAR-T細(xì)胞。
保留成分
維持CAR-T細(xì)胞活性
科研人員通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，裝載在凍干淋巴結(jié)內(nèi)的CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)3天后，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增量是人工制備的凝膠載體中CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增量的3.5倍。培養(yǎng)7天后，凍干淋巴結(jié)中的CAR-T細(xì)胞可以分化出更多的記憶表型，這表明使用凍干淋巴結(jié)載體或許可以讓CAR-T療法更強(qiáng)效持久。科研人員在人源腫瘤細(xì)胞系和病人腫瘤組織來(lái)源的腫瘤模型研究中，也驗(yàn)證了凍干淋巴結(jié)對(duì)CAR-T細(xì)胞均具有顯著的增效能力。
“凍干淋巴結(jié)裝載CAR-T細(xì)胞所表現(xiàn)的抑瘤效果、瘤內(nèi)活化的CAR-T細(xì)胞數(shù)量以及殺傷因子的產(chǎn)生量，均顯著優(yōu)于裝載相同劑量CAR-T細(xì)胞的凝膠載體。”論文共同通訊作者之一、浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院研究員李洪軍說(shuō)。
論文共同通訊作者之一、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院主任醫(yī)師趙鵬介紹，由于凍干具有“鎖鮮”功能，凍干淋巴結(jié)還能將豐富的細(xì)胞因子、趨化因子與配體等成分保留下來(lái)。這對(duì)CAR-T細(xì)胞維持活性和功能有著重要作用。
科研人員暢想，未來(lái)有望在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，完成凍干淋巴結(jié)與細(xì)胞藥物的裝載。甚至在一場(chǎng)外科手術(shù)進(jìn)行期間，載藥的凍干淋巴結(jié)就可以填埋回腫瘤術(shù)后切除的空腔部位，作為一個(gè)CAR-T細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)，源源不斷地持續(xù)釋放藥物，以清除局部殘留的微小腫瘤細(xì)胞，抑制手術(shù)后疾病復(fù)發(fā)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院主任醫(yī)師陳棟認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)還可以拓展到其他組織與器官，制備性能特殊的生物材料用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
人體免疫系統(tǒng)中的小過(guò)濾器淋巴結(jié)有了新妙用。近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院教授顧臻團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多位科研人員，在國(guó)際上首次提出利用冷凍干燥的淋巴結(jié)組織提升抗腫瘤藥物療效的方法。相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際期刊《自然·材料》。
在該研究中，經(jīng)過(guò)冷凍干燥技術(shù)處理后，淋巴結(jié)的多孔結(jié)構(gòu)以及大量的活性成分有效保留，就像能吸取足夠水量的海綿一樣，可作為儲(chǔ)存和遞送抗腫瘤藥物的媒介。科研團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了該技術(shù)對(duì)惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的抑制作用，目前正在細(xì)化開(kāi)展臨床研究的工作方案。
就地取材
改造小型“兵工廠”
將細(xì)胞藥物用于腫瘤靶向治療的研究方興未艾。研究人員通過(guò)基因工程技術(shù)，給免疫T細(xì)胞加裝腫瘤嵌合抗原受體（CAR），合成能精準(zhǔn)識(shí)別并定點(diǎn)清除腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體T細(xì)胞（簡(jiǎn)稱(chēng)CAR-T細(xì)胞）。CAR-T細(xì)胞在臨床上已被用于血液瘤的治療且效果明顯。
然而，現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞主要通過(guò)水凝膠遞送到腫瘤部位，在療效持續(xù)時(shí)間等方面還有提升空間。此前，科研人員嘗試在腫瘤附近搭建各種可裝載CAR-T細(xì)胞的“碉堡”，用于局部緩控釋。但這種方法常常受到物理屏障與免疫抑制環(huán)境等因素的阻礙。選擇建造“碉堡”的材料時(shí)，還需要考慮免疫排異反應(yīng)。
“我們思考，能否用體內(nèi)的機(jī)體組織來(lái)裝載CAR-T細(xì)胞呢？”顧臻介紹，團(tuán)隊(duì)想到在進(jìn)行惡性腫瘤切除手術(shù)時(shí)，往往需要清掃區(qū)域內(nèi)的淋巴結(jié)，并通過(guò)病理檢測(cè)判斷這些淋巴結(jié)是否已經(jīng)存在腫瘤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，從而在術(shù)后精準(zhǔn)指導(dǎo)后續(xù)的治療。
淋巴結(jié)負(fù)責(zé)清除淋巴中的異物顆粒和異常細(xì)胞，是人體內(nèi)重要的免疫器官。顧臻說(shuō)，這些被切除的淋巴結(jié)就像免疫系統(tǒng)中的“兵工廠”，天然就是一個(gè)適合T細(xì)胞生存、訓(xùn)練、擴(kuò)增的場(chǎng)所。這樣就地取材，能避免由于外源載體帶來(lái)的排異問(wèn)題。
如何讓淋巴結(jié)留出更多空間裝載CAR-T細(xì)胞呢？在醫(yī)用冷凍技術(shù)領(lǐng)域有著長(zhǎng)期科研實(shí)踐的顧臻團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)造性地提出對(duì)淋巴結(jié)組織進(jìn)行冷凍干燥的想法。冷凍干燥技術(shù)常見(jiàn)于蔬果產(chǎn)品加工，通過(guò)先低溫后真空的處理方法，將蔬果內(nèi)的水分由冰直接升華成水蒸氣，從而實(shí)現(xiàn)脫水保鮮的效果。
科研人員對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行凍干處理時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中的水分被凍成冰后迅速升華，能夠產(chǎn)生更多容納CAR-T細(xì)胞的空腔。凍干處理后的淋巴結(jié)組織具有很強(qiáng)的吸水性，能迅速吸納CAR-T細(xì)胞。
保留成分
維持CAR-T細(xì)胞活性
科研人員通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，裝載在凍干淋巴結(jié)內(nèi)的CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)3天后，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增量是人工制備的凝膠載體中CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增量的3.5倍。培養(yǎng)7天后，凍干淋巴結(jié)中的CAR-T細(xì)胞可以分化出更多的記憶表型，這表明使用凍干淋巴結(jié)載體或許可以讓CAR-T療法更強(qiáng)效持久。科研人員在人源腫瘤細(xì)胞系和病人腫瘤組織來(lái)源的腫瘤模型研究中，也驗(yàn)證了凍干淋巴結(jié)對(duì)CAR-T細(xì)胞均具有顯著的增效能力。
“凍干淋巴結(jié)裝載CAR-T細(xì)胞所表現(xiàn)的抑瘤效果、瘤內(nèi)活化的CAR-T細(xì)胞數(shù)量以及殺傷因子的產(chǎn)生量，均顯著優(yōu)于裝載相同劑量CAR-T細(xì)胞的凝膠載體。”論文共同通訊作者之一、浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院研究員李洪軍說(shuō)。
論文共同通訊作者之一、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院主任醫(yī)師趙鵬介紹，由于凍干具有“鎖鮮”功能，凍干淋巴結(jié)還能將豐富的細(xì)胞因子、趨化因子與配體等成分保留下來(lái)。這對(duì)CAR-T細(xì)胞維持活性和功能有著重要作用。
科研人員暢想，未來(lái)有望在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，完成凍干淋巴結(jié)與細(xì)胞藥物的裝載。甚至在一場(chǎng)外科手術(shù)進(jìn)行期間，載藥的凍干淋巴結(jié)就可以填埋回腫瘤術(shù)后切除的空腔部位，作為一個(gè)CAR-T細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)，源源不斷地持續(xù)釋放藥物，以清除局部殘留的微小腫瘤細(xì)胞，抑制手術(shù)后疾病復(fù)發(fā)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院主任醫(yī)師陳棟認(rèn)為，這項(xiàng)技術(shù)還可以拓展到其他組織與器官，制備性能特殊的生物材料用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
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