正當小鼠悠閑地四處溜達，
空氣中突然閃現一絲狐貍的氣味，
嚇得小鼠撒腿就跑。
從聞到氣味到逃跑的一瞬之間，
小鼠的大腦里發生了什么呢？
這條神經“高速公路”繞過了素有大腦“恐懼樞紐”之稱的杏仁核，介導了始于嗅覺的恐懼-逃跑本能行為，并介導焦慮。
圖：一條由天敵氣味誘導的獨立于杏仁核的四級神經環路介導恐懼
在2024年2月12日上線的《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上，浙江大學醫學院李曉明教授團隊發表了題為A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety的研究論文，揭示了腦內主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核通路在嗅覺本能恐懼和焦慮中的重要作用。從前腦到后腦，四組腦內特異性的神經元亞型一路 “接力”完成了恐懼的“編碼”，最終觸發了小鼠的落荒逃跑行為。
圖：主嗅球→腳背側皮層→外側臂旁核→丘腦下旁核通路連接示意圖
浙江大學李曉明教授為該研究成果的通訊作者，醫學院附屬精神衛生中心特聘研究員王浩博士為論文的第一作者，博士后王勤、博士生崔劉哲、馮筱揚為論文的共同一作。
大腦如何編碼“恐懼”
恐懼是人和動物最為基本的情緒之一。恐懼會觸發逃跑、厭惡或者凍結等不同的行為表型來幫助生命體脫離危險。一直以來，大腦中的杏仁核被認為是恐懼樞紐，將來自嗅覺、視覺、觸覺的信號整合后介導恐懼反應。
近年來，杏仁核的“中心”地位似乎也受到了一些挑戰：雙側杏仁核損毀的患者接受恐懼刺激后仍然可以感受并表達恐懼。這讓人們意識到，大腦可能存在不止一個編碼恐懼的“樞紐”。離開杏仁核的信息加工，一些危險信號依然能觸發恐懼反應。
研究人員在小鼠中建立了經典的模擬天敵氣味觸發的恐懼反應，并對厭惡、凍結和逃跑等三種不同的行為分別做了記錄和分析。實驗結果顯示，當杏仁核神經元凋亡的小鼠聞到天敵氣味時，雖然厭惡和凍結行為減少了，但依然會在千鈞一發之際撒腿逃跑。也就是說，離開了杏仁核，小鼠還是會恐懼，并沒有天不怕地不怕。“這提示有其他未知的神經環路參與了嗅覺介導的恐懼反應，特別是逃跑行為。”李曉明說。
四級“接力”，“編碼”恐懼
在神經科學領域，TMT是一種被用于模擬狐貍氣味的分子，只要淺淺一滴就能令小鼠聞風喪膽，產生逃跑、厭惡或者凍結等本能恐懼樣行為。當小鼠聞到這些氣味分子時，它們是如何告訴大腦“快跑！”的呢？
論文第一作者王浩博士介紹，研究人員對受TMT刺激的小鼠進行了全腦追蹤，首先發現了主嗅球（MOB）投射到腳背側皮層（DP）的一群僧帽細胞顯著激活了——這是恐懼“接力”的第一棒。如果直接激活DP神經元，在沒有TMT刺激的情況下，小鼠依然會逃跑，并導致瞳孔放大、心率降低等嗅覺本能恐懼樣反應；相反，如果抑制DP神經元活性，小鼠聞到天敵的氣味時不會逃跑，也很少出現厭惡和凍結行為。
圖：MOB-DP神經環路參與TMT誘導的嗅覺本能恐懼
在研究恐懼“接力”的第一棒時，研究人員發現了一個有趣的“岔路”，論文共同第一作者王勤博士介紹：“主嗅球投射至DP的僧帽細胞和主嗅球投射至皮層杏仁核的僧帽/絲狀細胞是兩群獨立的神經元。這條‘岔路’從結構上提示DP能夠獨立于杏仁核介導嗅覺本能恐懼。”
繼“第一棒”發現以后，研究團隊一路追蹤，發現DP可以與前端淺層外側臂旁核（PBNsl）膽囊收縮素（cholecystokinin, Cck）陽性神經元形成興奮性突觸連接，而PBNslCck+陽性神經元又可以繼續下行支配丘腦下旁核（parasubthalamic nucleus, PSTh）的速激肽1（tachykinin 1, Tac1）陽性神經元，最終繪制出一條分子特異性標記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→anterior PBNslCck+→PSThTac1+四級神經環路。
在進一步的功能實驗中，博士生崔劉哲、馮筱揚等觀察到這條神經環路在TMT誘發的嗅覺本能恐懼逃跑行為中顯著激活。而在皮層和內側杏仁核同時損毀的小鼠中，激活這條環路仍然可以誘發小鼠逃跑行為。“這些研究結果表明，這條前腦至后腦的神經環路參與并能夠獨立于杏仁核調控嗅覺本能恐懼。”王浩博士說。
恐懼與焦慮
李曉明教授研究團隊長期研究恐懼、焦慮等負性情緒及其相關精神疾病的發病機制。由于反復、過度的恐懼刺激會導致焦慮障礙等精神疾病，團隊成員進一步研究了這條神經環路在焦慮中的作用。“我們發現利用光遺傳學的方法連續激活這條通路3天，每天1小時，小鼠即表現出非常明顯的焦慮樣表型”，王浩博士說，“在急性束縛應激導致的焦慮動物模型中，抑制該通路則產生顯著的抗焦慮作用”。
圖：TMT靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經元的單細胞鈣成像結果。（南京腦觀象臺微型化雙光子顯微成像技術支持）
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