那個“出乎意料”的科學發現被揭曉時，高璞正在家里和兩位同行好友聚餐。好友暢聊雖然熱鬧，但身后正在進行復雜運算的計算機才是真正的主角。每隔一會兒，高璞都會跑到電腦前看一眼，突然，他驚訝地喊出了聲。
兩位好友也迅速圍攏在電腦前，看著眼前剛剛解析出來的cGAS(新型天然免疫受體)-DNA（cGAS的識別配體）復合體結構中竟然結合了一種前所未見的小分子。他們不敢相信自己的眼睛，然而電腦上高分辨率的電子密度圖確鑿無疑的表明：“天工造物”的小秘密此刻正在這個小房間里被揭開。
回想起十多年前的這一幕，高璞還能感受到那種沖擊性的喜悅。如今，已成為中國科學院生物物理所研究員的他，仍然在自己熱愛的科研領域持續探索著。
在剛剛過去的2023年中，高璞憑借在核酸免疫應答領域的多年耕耘，連續獲得了談家楨生命科學創新獎、中國科學院青年科學家獎、國家杰出青年科學基金。但相比于這些有形的收獲，他似乎更喜歡談論科研帶給他的“智力愉悅感”和“情緒價值”。
高璞（受訪者供圖，下同）
一半“拆盲盒”，一半在“破案”
從生物物理所出發，又回到生物物理所，高璞的研究方向一直是細胞對異常核酸的免疫應答及調控，也就是發生在細胞中，矛與盾的攻防戰。
2005年，他保送到生物物理所碩博連讀。在中國科學院院士梁棟材的課題組里，他的研究對象是細菌對異常DNA的免疫應答系統（限制修飾系統）；之后他又赴美國紀念斯隆—凱特琳癌癥中心Dinshaw Patel院士課題組做博士后，研究的是哺乳動物對異常DNA的免疫應答通路（cGAS-STING通路）。
對異常核酸（病原感染引入或宿主異常釋放）的免疫應答，是細胞重要且核心的危險感知機制，該過程廣泛存在于從細菌到哺乳動物幾乎所有宿主體系中。對這類免疫機制的深入理解，可直接助力多種人類疾病的防治及強大核酸操作工具的開發。
早期高璞主要關注核酸免疫應答過程中大分子復合體的結構基礎。文章開頭那激動人心的一幕，就是他在博士后期間取得的一項重要科學發現：在被DNA激活的免疫受體cGAS的催化口袋中，觀測到了含有特殊2’-5’磷酸二酯鍵的環二核苷酸分子cGAMP。
在此之前，自然界中已知的所有環二核苷酸分子均是通過經典的3’-5’磷酸二酯鍵進行環化連接，且人們熟知的DNA和RNA分子也是采用3’-5’磷酸二酯鍵進行組裝。因此，高璞的這項工作，不僅系統揭示了cGAS識別DNA并完成催化全過程的結構基礎，還首次發現了一種新型免疫信使的化學結構。
更重要的是，正是因為這種新型結構，哺乳動物自身的cGAMP得以更特異且更強烈地激活下游免疫反應。此項工作發表于2013年的Cell雜志，后來還作為Original Article（原創論文）入選了2021年Nature Review Immunology雜志全球遴選的“20年中免疫學20項標志性進展”。另外，該工作還直接促成了以高璞為主要貢獻人之一的3項國際專利的獲批和成功應用轉化。
對高璞來說，結構生物學研究助力揭示了核酸免疫應答領域中的許多重要機制，但他并不想僅僅局限在熟悉的河流中暢游。他更希望圍繞長期聚焦的領域，綜合運用任何可能需要的技術手段，盡可能系統性回答其中有趣且重要的科學問題。
他說：“結構生物學研究的樂趣，有點像拆盲盒，答案揭曉的那一刻可以立即獲得大量科學信息，非常激動人心和有沖擊力；而功能研究的樂趣，則像偵探破案，在龐雜的信息和線索中推理探索，雖然多數時間較為平淡，但卻更有回味感——至少對我而言，這兩種科研樂趣都很重要。”
在高璞現在的課題組中，根據科學問題的不同需求，有約一半人在從事結構生物學為主導的分子機制研究，另一半人則在進行純功能的探索研究——一半在“拆盲盒”，一半在“破案”。
拆解細胞中的攻防戰
免疫應答與調控是一個有趣也有用的領域。
細胞是如何識別危險、抵御病原入侵的，病原和腫瘤是如何繞過免疫屏障，甚至直接把免疫衛士們踢出戰局的……這些在我們身體里悄悄打響的戰役，令高璞著迷不已。
2021年，高璞課題組第一篇純功能研究進展發表在Molecular Cell雜志上。這項研究主要探究皰疹病毒如何抑制宿主的cGAS-STING通路，下調該通路的免疫活性進而實現免疫逃逸。
按照常規推測，這個過程應該是病毒蛋白通過與cGAS直接結合，“劫持”并抑制cGAS活化來實現的。于是高璞團隊首先試圖制備病毒蛋白和cGAS的復合物并解析其結構機制。沒想到的是，在生理條件下，這兩種蛋白卻幾乎沒有任何相互作用！
“我們用一個套路化的研究方法，卻看到了一個反套路的現象，這就有意思了！”
但這究竟是怎么回事呢？
在基于邏輯進行了大量預實驗后，高璞想到了一個生命醫學領域較為新興的科學理論：相分離。
所謂“相分離”，是指細胞中具有某些功能的生物大分子濃縮聚集在一起，形成一種動態的無膜區室結構，這種結構可以行使多種獨特的生理或病理功能。
此前研究已表明，cGAS在識別異常DNA后，需要通過形成相分離來促進酶活性，進而有效發揮其抗病毒功能。高璞當時猜想，如果cGAS相分離真的重要，那么病毒應該會在長期博弈中進化出有效機制，特異性干預這一聚集過程。但這個猜想有些大膽：從病毒—宿主互作角度來說，此前還從未發現過病毒的這類干預策略；而從相分離調控角度來說，病原微生物對宿主相分離的調控在當時也從未被報道過。
猜想的證明過程非常順利。高璞團隊聯合同單位的李棟、鄧紅雨團隊，在體外生化、活細胞及病毒感染等多種場景下，均發現了令人驚奇的電影般的畫面：皰疹病毒蛋白出現后，會迅速向cGAS-DNA相分離液滴中定位和聚集，很快cGAS就被驅逐殆盡，而病毒蛋白則在其中迅速擴張。較短的時間內，這個“鳩占鵲巢”的過程就完成了——這是一個全新的病毒免疫逃逸機制！
“破案了，特別酷！”高璞笑道。
近幾年，高璞團隊在核酸免疫應答和調控領域取得了系統性的成果，相關論文多次發表在Cell、Nature等頂級學術期刊上。更重要的是，他的團隊通過多年的側重學習和合作研究，拓展了此前較為單一的技術手段，建立了生物化學、細胞生物學、結構生物學、小鼠疾病模型、小分子藥物開發和抗體藥物開發等多學科技術平臺，能夠為擬開展的探索研究提供有力支撐。他希望這些成果有朝一日能進入臨床應用，造福更多傳染病、腫瘤及自身免疫病患者。
高璞團隊秋游
走在熱愛的路上
高璞是2016年9月入職生物物理所的。當時他手頭已經握有幾個著名科研單位的offer，但當他回到生物物理所面試時，看到曾經上過自習的圖書館，聽到王志珍院士課題組開會時傳出的討論聲，一種溫暖的熟悉感撲面而來。因此當生物物理所向他拋出橄欖枝時，他毫不猶豫地接受了。
作為一名青年科學家，高璞同樣也經歷過預聘—長聘制度的考驗。幸運的是，在他看來，生物物理所建立了一個比較“嚴謹、合理、人性化”的評估機制。例如為基礎研究和應用研究的課題組設置不同賽道，進行分類評審；例如堅持邀請領域內高水平的國際專家參與評審，同時不設固定的末位淘汰比例，只要工作得到同行認可就能通過；此外，研究人員還可以根據自己的科研進展選擇延長評估時間。
“我能感覺到生物物理所對年輕人有充分的信任，也在盡力為大家提供支持。而且所內濃厚的合作氛圍非常有助于年輕人的成長。這些都帶給我很大的幫助。”高璞說。
即便如此，高璞也和大多數科研同行一樣，有過焦慮的時光，有過輾轉難眠的時刻。實在睡不著了，他就爬起來回到辦公室干活，直到困得可以在沙發上倒頭就睡。
但不論順境逆境，高璞都始終走在通往熱愛的路上。“每個人從事科研的驅動力各有側重。對我來說，科研創新帶來的愉悅感是最直接的驅動力。我喜歡做有趣又有用的科研！并希望在基礎研究和應用轉化兩個方面均取得讓自己滿意的收獲。”他說。
本文鏈接：高璞：如果把科研的樂趣分為兩種http://m.lensthegame.com/show-11-2854-0.html
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