·GLP-1類藥物正在以令人興奮和不安的方式重塑醫學、流行文化，甚至全球股市。制藥公司掀起一場“肥胖革命”，但結果可能適得其反。
·諾和諾德和禮來在GLP-1領域“雙雄爭霸”。有數據顯示，全球臨床在研GLP-1藥物多達102款，其中47%（48/102）來自國內藥企。
當地時間2023年12月14日，《科學》（Science）雜志公布年度十大科學突破，GLP-1類藥物登頂。《科學》雜志稱，肥胖是一場私人斗爭和公共衛生危機，在美國，約70%的成年人受到超重影響，這個數字在歐洲超過50%。身體質量指數（BMI）超過30kg/m2被定義為肥胖（中國的BMI分級略有不同：BMI在18.5至24之間為正常，在24至28之間為超重，大于28為肥胖），肥胖可能會導致2型糖尿病、心臟病、關節炎、脂肪肝和某些癌癥，危及生命。與此同時，對肥胖的社會污名是壓倒性的。
然而過去，肥胖癥的治療經常與減肥的社會壓力和人們對“超重反映意志力不足”的信念交織在一起，至今未曾出現一款安全、成功的減肥藥。
GLP-1類藥物改變了這種歷史，且正在以令人興奮和不安的方式重塑醫學、流行文化，甚至全球股市。
GLP-1類藥物通過模擬人體天然分泌的腸促胰素GLP-1來發揮作用，它可以“智能降糖”，即只有在血糖偏高時，GLP-1才發揮降糖效果，當血糖正常或偏低時，它就不發揮降糖作用，避免了低血糖的發生，同時還有增加飽腹感、延緩胃排空的作用。這類藥物最初為糖尿病開發，可誘導體重顯著減輕，副作用大多可控。今年公布的臨床試驗結果顯示，它們還可以減少心力衰竭的癥狀、心臟病發作和中風風險。
《科學》雜志也承認，這類藥物的出現帶來了不確定性和焦慮。肥胖伴隨著醫學和社會的復雜性，許多人被他人定義為肥胖，但很健康，沒有減肥的愿望或迫切的需求。
GLP-1類藥物發展史
GLP-1類藥物不是橫空出世的。20世紀80年代，美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的青年內分泌學家Joel Habener利用當時剛問世的重組DNA技術編碼胰高血糖素等多肽激素的基因，他的研究小組從琵琶魚（一種外形丑陋的深海魚類，牙齒尖利、頭部有形似小燈籠的“擬餌”）中分離并鑒定出胰高血糖素原前體。此后，其他研究者陸續鑒定出倉鼠、牛和人類等哺乳動物胰高血糖素原序列。與琵琶魚不同，哺乳動物的胰高血糖素原前體同時含有胰高血糖素和兩種胰高血糖素相關肽，研究者將其命名為GLP-1和GLP-2。
隨后的研究發現，GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖，還顯示出減慢胃腸動力、降低食欲和增加飽腹感的作用，預示它在治療糖尿病和肥胖方面的潛力。然而，盡管靜脈注射GLP-1可以使2型糖尿病患者空腹血糖恢復到正常水平，皮下注射GLP-1卻幾乎無效，它在體內會被迅速降解，半衰期僅為1.5-2分鐘。也就是說，天然的GLP-1分子成藥的可能性很小。
將GLP-1類物質變成治療糖尿病藥物的苗頭出現在1992年，當時，在美國紐約退伍軍人事務醫院工作的多肽鑒定專家John Eng從吉拉毒蜥的毒液中分離出一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽，將其命名為exendin-4。隨后，Eng在糖尿病小鼠身上測試了這種肽，發現它可以降低血糖，效果可持續數小時。
Eng和他的合作者希望將exendin-4開發成藥物，但所在研究機構對此興趣寥寥，他只好自掏腰包申請專利。1996年，在一次會議上，Eng將該成果制成壁報進行展示，引起美國生物技術公司Amylin的注意，后Amylin與禮來制藥共同開發了基于GLP-1的藥物——艾塞那肽，即人工合成版的exendin-4。
2005年4月，艾塞那肽（英文商品名：Byetta，中文商品名：百泌達）在美國獲批上市，成為全球首款在市場上銷售的GLP-1類藥物。作為輔助療法，艾塞那肽用于幫助服用口服藥無法成功控制血糖水平的2型糖尿病患者降低血糖，每天需注射兩次。此外，艾塞那肽還可以減輕使用者的體重，因此在當時的時尚領域和灰色地帶作為減肥藥供不應求。
全球第二款上市的GLP-1類藥物來自丹麥跨國藥企諾和諾德（NVO.US）。從1994年開始，諾和諾德的科研團隊經過3年的艱苦攻關，終于打造出半衰期達12小時的GLP-1分子——利拉魯肽（liraglutide）。
2010年1月，FDA批準利拉魯肽在美國上市，商品名為Victoza，用于治療成人2型糖尿病，一天只需注射一次。2011年，諾和諾德的利拉魯肽獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，商品名為“諾和力”。2014年12月，FDA（美國食品藥品監督管理局）又批準更高劑量的利拉魯肽用于減重，商品名為Saxenda。這是諾和諾德第一代GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），上市后長期占據GLP-1銷售霸主地位。
隨后，諾和諾德的科研團隊對利拉魯肽的分子結構進行進一步調整，開發出更長效的司美格魯肽（Semaglutide），半衰期達165小時，只需每周注射一次。2017年12月，FDA批準司美格魯肽上市用于治療2型糖尿病，商品名為Ozempic，又于2021年6月批準更高劑量的司美格魯肽用于減重，商品名為Wegovy。在國內，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療2型糖尿病，商品名為“諾和泰”。
2022年10月，特斯拉首席執行官埃隆·馬斯克（Elon Musk）在社交媒體上公開“帶貨”：靠司美格魯肽和定期禁食，他在一個月內減重9公斤。在一針即瘦的想象和名人效應的帶動下，司美格魯肽迅速成為風靡全球的“減肥神藥”，供不應求。
制藥巨頭紛紛下場
諾和諾德現有三款司美格魯肽產品在售，除前述Ozempic和Wegovy外，還有口服片Rybelsus。如今備受追捧的是減肥藥Wegovy，STEP1研究表明，試驗參與者使用Wegovy 68周后，體重平均減輕14.9%。
2022年發表于JAMA Network Open的一項回顧性研究中，妙佑醫療（Mayo Clinic）的研究者確定了408例被開出司美格魯肽處方的患者（主要用于減重），最終納入175人，截至3個月時，一半的人體重減輕5%以上，15%的人體重減輕10%以上。在接受6個月隨訪的102例患者中，幾乎所有人的體重都減輕5%以上，一半的人體重減輕10%以上，1/4的人體重減輕15%以上。
諾和諾德財報顯示，該公司2023年前三個季度的銷售額累計達1663.98億丹麥克朗（約合人民幣1749億元）。其中，Ozempic銷售額達656.53億丹麥克朗（約合人民幣690億元），同比增長53%，Wegovy銷售額達217.29億丹麥克朗（約合人民幣228.39億元），同比增長481%，Rybelsus銷售額達128.40億丹麥克朗（約合人民幣134.96億元），同比增長77%。這三款司美格魯肽產品的銷售額合計達約1002億丹麥克朗（約合人民幣1053.2億元），占該公司整體銷售額的逾60%。
減肥藥熱潮下，諾和諾德目前的市值已達到約4612億美元，而丹麥在2022年全年的國內生產總值（GDP）為3954億美元。
在GLP-1藥物研發領域，美國跨國藥企禮來（LLY.US）素來是諾和諾德最大的競爭對手。2023年11月8日，禮來的重磅減肥藥物替爾泊肽（商品名：Zepbound）的肥胖或超重適應證獲FDA批準上市。
替爾泊肽（Tirzepatide）是一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，與司美格魯肽一樣，它可以刺激胰島素的釋放、增加飽腹感、減少食欲。2022年5月，FDA已批準其用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名為Mounjaro。
禮來于2023年10月公布的SURMOUNT-3 III期臨床試驗結果顯示替爾泊肽的減重效果優于司美格魯肽。在為期12周的強化生活方式干預（包括低熱量飲食、運動和醫學咨詢）后接受替爾泊肽治療72周，總計84周時間里，肥胖/超重的非糖尿病受試者體重平均減輕了26.6%。
減重適應證獲批上市不到9個月，Zepbound便實現4.83億美元（約合人民幣34.29億元）銷售額，2023年前三個季度大賣29.6億美元（約合人民幣210.16億元），同比增長1354%。
2023年4月，禮來啟動替爾泊肽對比司美格魯肽用于減肥適應證的III期臨床試驗，9月又啟動其口服GLP-1藥物Orforglipron與口服司美格魯肽口服版的頭對頭III期研究，與諾和諾德展開正面對決。
禮來另有一款GLP-1/GIP/GCG三重受體激動劑Retatrutide在研，2期臨床數據已經十分矚目：使用最高劑量的Retatrutide在11個月的治療期間，受試者平均體重減輕了24.2%。此外，接受更高劑量Retatrutide治療的所有受試者至少減輕了5%的體重，目前獲批的減重藥物通常只對大約90%的患者有效。
目前，禮來的總市值已達5530億美元，穩占“全球身價最高上市制藥公司”的“王座”。
市場對減肥藥前景的預測一片廣闊。美國最大金融服務機構之一摩根大通和總部位于美國紐約的國際投資銀行高盛認為，到2030年，這一市場年銷售額可能會增長到1000億美元左右。制藥巨頭紛紛下場，試圖分一杯羹。
新冠大流行結束后，美國跨國藥企輝瑞（PFE.US）業績受挫，將彌補收入損失的希望寄托在GLP-1類減肥藥上。輝瑞布局了3款口服GLP-1類藥物，分別為每日口服一次的Lotiglipron、每日口服一次和每日口服兩次的Danuglipron。輝瑞首席執行官Albert Bourla曾表示，公司希望通過口服治療占領GLP-1減肥藥領域100億美元的份額。但這一賽道并不好闖，Lotiglipron和每日口服兩次的Danuglipron雙雙在臨床試驗中折戟。
2023年6月，基于Lotiglipron在1期臨床試驗中的藥代動力學數據，以及在2期臨床試驗中轉氨酶升高（判斷肝細胞受損的敏感項）的測量結果，輝瑞放棄了該藥物，導致股價一度跳水超5%。
2023年12月，輝瑞又宣布由于副作用太大，公司計劃放棄每日口服兩次的Danuglipron。據輝瑞公告，在Danuglipron的2b期臨床實驗中，600多名肥胖成人接受了不同劑量的Danuglipron治療，在26周后，患者減重4.8%到9.4%不等，在32周后，患者減重6.9%到11.7%不等。
輝瑞稱，雖然最常見的不良反應是輕微的，但觀察到的不良反應發生率很高，73%的患者出現惡心，47%的患者出現嘔吐，25%的患者出現腹瀉。所有劑量組患者的停藥率都很高，超過50%，安慰劑組的停藥率約為40%。這意味著，試驗組有一半的人因為嘔吐等不良反應太過強烈退出試驗，而安慰劑組有近一半受試者因為沒有嘔吐等不良反應而失望退出。
輝瑞表示，每日兩次的Danuglipron不會進入3期臨床實驗，但仍然相信每日一次的Danuglipron可以在肥胖治療中發揮重要作用，其預計在2024年上半年獲得每日一次的Danuglipron的藥代動力學數據。
除此之外，安進（AMGN.US）、阿斯利康（AZN.US）、賽諾菲（SNY.US）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、羅氏（RHHBY.US）等均在布局該領域。安進AMG133的1期臨床試驗顯示，其減重效果明顯優于司美格魯肽和替爾泊肽（非頭對頭）。
中國藥企扎堆“卷”入
在國內，GLP-1賽道已經“內卷化”。有數據顯示，全球臨床在研GLP-1藥物多達102款，其中47%（48/102）來自國內藥企。據丁香園 Insight 數據庫，目前國內已經有超過100家藥企正在申報GLP-1相關項目。
2023年7月初，華東醫藥股份有限公司（華東醫藥，000963.SZ）發布公告稱，其全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（簡稱“中美華東”）申報的仿制藥利拉魯肽（商品名：利魯平）注射液獲得NMPA批準上市，用于治療肥胖或超重，成為國內首款GLP-1類減肥藥。
除利魯平外，華東醫藥也在自主研發GLP-1類藥物。據其官網消息，公司自主研發的口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002糖尿病適應證已于2023年5月首獲中美雙IND（臨床試驗申請）批準，并于2023年6月初完成首例受試者用藥，其肥胖適應證的中國IND申請已于2023年9月獲批。
華東醫藥控股子公司道爾生物在研的GLP-1R/GCGR/FGF21R靶點的多重激動劑DR10624于2023年7月在新西蘭完成了治療肥胖的I期多次劑量遞增（MAD）臨床試驗的首例受試者給藥。DR10624用于超重或肥胖人群體重管理的中國IND申請已于2023年7月獲批，并于2023年10月完成了中國I期單次劑量遞增（SAD）的首個隊列（共12位受試者）給藥。
7月底，上海仁會生物制藥股份有限公司申報的貝那魯肽注射液（商品名：菲塑美）肥胖或超重適應證獲NMPA批準上市，用于BMI≥28kg/㎡者，或BMI≥24kg/㎡伴隨至少一種體重相關合并癥（例如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等），成為國內首款原研GLP-1減肥藥，但需每日注射三次。
實際上，國內GLP-1賽道中最被看好的選手是信達生物（01801.HK）。10月30日，信達生物公布了其與禮來合作推進的周制劑減肥藥——GLP-1R/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽（IBI362）在中國肥胖受試者中的最新2期臨床數據：治療48周后，瑪仕度肽9 mg組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的治療差值達?18.6%，平均變化值達-17.8kg。51.2%的受試者體重較基線下降15%以上，34.9%的受試者體重較基線下降20%以上，這表明其減重效果優于司美格魯肽。
信達生物披露，瑪仕度肽4 mg和6 mg在中國超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受試者中的三項3期注冊研究正在進行中；瑪仕度肽9 mg在中國肥胖受試者的3期臨床研究計劃于2023年底啟動。信達生物預計2023年末至2024年初提交瑪仕度肽6mg用于減重的首個NDA（新藥上市申請）。
除此之外，恒瑞醫藥、石藥集團、眾生藥業、樂普生物等上市藥企，甘李藥業、東陽光長江藥業等糖尿病領域老玩家，以及以GLP-1類藥物起家的先為達、銀諾醫藥等創新藥企也在你追我趕。（詳見澎湃科技報道：《“減肥神藥”口服片風頭更勁，全球GLP-1賽道競爭白熱化》）
雙面GLP-1
除了糖尿病和減重，GLP-1類藥物正在以難以想象的方式拓寬其覆蓋范圍。12月7日，美國凱斯西儲大學醫學院Nathan A. Berger和Xu Rong領銜的研究團隊在腫瘤學頂級期刊JAMA Oncology上發表了一項研究，在分析美國超122萬名2型糖尿病患者長達15年的隨訪數據后，他們發現使用GLP-1受體激動劑與2型糖尿病患者患腸癌風險降低有關，而且對肥胖/超重患者的影響更大。與使用老牌降糖藥二甲雙胍相比，使用GLP-1受體激動劑的患者患腸癌風險降低25%-42%。
多項臨床試驗結果顯示，司美格魯肽能夠顯著提升患者的心臟功能，包括改善患有射血分數保留型心力衰竭肥胖成人患者的心力衰竭相關癥狀，并降低肥胖患者主要心臟不良事件（MACE）的風險。
10月，一項針對Ozempic是否能延緩糖尿病患者腎臟疾病進展的中期試驗因效果積極而被提前終止。還有研究顯示這類藥物在降低肝臟脂肪水平方面具有顯著效果。
有肥胖和糖尿病患者稱，在使用GLP-1類藥物期間對葡萄酒和香煙的渴望減少，受此啟發，研究人員正在對GLP-1類藥物用于藥物成癮的效果進行試驗，其他的臨床試驗還在測試GLP-1類藥物治療阿爾茨海默病和帕金森病的效果。
“神藥”的光輝之下，GLP-1類藥物的陰暗面同樣值得被關注。這類藥物可導致惡心和其他胃腸道問題在內的并發癥，9 月，FDA更新了Ozempic的標簽，表明其存在腸梗阻的潛在風險，10 月，一個加拿大團隊報告稱，司美格魯肽導致腸梗阻和胰腺炎的幾率增加。（詳見澎湃科技報道：《追問｜“減肥神藥”能治慢性腎病？適應證未跳出糖尿病范疇》）
“神藥”熱度引發濫用風險。當地時間12月21日，FDA警告稱，查獲了數千個假冒的司美格魯肽（Ozempic）產品，分析發現樣品中的針頭是假冒的，無菌性無法確認，可能增加使用假冒產品的患者的感染風險。查獲產品中其他已確認的假冒組件包括標簽、隨附的醫療保健專業人員和患者信息以及紙箱。此前FDA也曾警告，市面上的Ozempic和Wegovy復合藥物可能不包含與處方藥相同的成分。（詳見澎湃科技報道：《“減肥神藥”司美格魯肽繼續亂象滋生，多國出現“假藥”》）
還有許多問題亟待解釋。研究顯示，使用司美格魯肽的肥胖患者，在三個月、六個月和一年后仍在用藥的比例分別為63%、56%和40%。還有研究人員報告稱，在停止使用GLP-1類藥物1年后，2/3的使用者出現體重反彈。該藥物長期使用的有效性和安全性如何？應在何時以及何年齡段開始長期用藥該藥物？這個問題對于年輕的使用者來說尤為迫切，但尚無討論。此外，昂貴的藥價使部分有需求的人無法企及，亦是一個需要關注的問題。
如何將革命性減肥藥納入常規實踐？
制藥公司掀起了一場“肥胖革命”，他們向人們宣告：肥胖并不是不良生活方式和意志力失敗的結果，肥胖是一種慢性生物疾病，可以用一類新的藥物來治療。
然而這種敘事所帶來的結果可能適得其反，一些并不需要使用減肥藥的人購買這些減肥藥，只是為了讓自己更加符合社會的主流審美，現在他們可以將自己的行為合理化——因為肥胖是一種疾病。
“肥胖是一種疾病”的籠統信息可能會進一步污名化肥胖者，并損害人們的身體形象。美國波士頓大學健康科學系主任、飲食失調研究者保拉·夸特羅莫尼（Paula Quatromoni）擔心：“它（GLP-1類藥物）使他們的身體病態化，他們的身體變成了一種疾病，一個問題。”
如今，人們對“減肥神藥”的狂熱已經導致GLP-1類藥物在全球范圍內短缺，不少人正在通過非正規渠道搜尋藥物，一些真正有需求的人卻無法得到它們。
有醫生和科學家表示，制藥公司不應該是創造肥胖管理對話的人，他們的新藥敘事，底色是營銷。由于這些藥物會對公眾健康產生巨大影響，制藥公司不應過度營銷。
美國加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco）內分泌學系兒科名譽教授羅伯特·盧斯蒂格（Robert Lustig）指出，健康問題不一定與肥胖有關。他最擔心的是，不需要它的患者會被開處方，這將增加副作用風險和普通人群的健康成本。
他還擔心醫生不去試圖了解每個人體重增加的根本原因，草率地開出處方，“肥胖可能由不同的原因驅動，例如胰島素分泌過多，壓力或糖癮，雖然這些藥物可以治療體重增加的癥狀，但并沒有解決根本原因。你繞過了這個問題，但問題仍然存在。”
給每個肥胖患者使用GLP-1類藥物在經濟上是不可行的，一些醫生認為需要評估誰最需要它們。美國耶魯大學（Yale University）心臟病專家哈蘭·克魯姆霍爾茨（Harlan Krumholz）表示，對這些藥物的使用不應該僅僅基于BMI，而應該使用家族史和血壓等因素來全面了解一個人的健康風險。尋找可以預測人們肥胖風險水平的遺傳標記的相關研究也正在進行中。
當地時間2023年12月26日，據生物醫藥行業媒體STAT報道，2024年開始，英國和丹麥的一個研究小組將開始招募患者進行一項研究，回答GLP-1類藥物如何納入常規實踐的緊迫問題。該項目名為“肥胖管理燈塔聯盟”（Lighthouse Consortium on Obesity Management，簡稱LightCOM）。
項目負責人之一、英國牛津大學飲食和人口健康教授蘇珊·杰布（Susan Jebb）說：“這些藥物顯然非常有效，但我們還有其他治療肥胖癥的選擇。我們現在需要做的是了解使用哪些治療方法，針對哪些患者，在他們疾病的哪個階段使用。”
該研究由多個分支組成，研究人員將招募患有肥胖癥的人，參與者將從限制卡路里的飲食開始，并配合增加身體活動，持續幾個月。如果參與者在飲食計劃中無法減肥，則為其開具GLP-1類藥物。研究人員表示，希望參與者從管理飲食和身體活動開始是因為成本更低，且沒有藥物副作用。
研究人員還將調查一系列問題，包括使用GLP-1類藥物的結果與通過改變生活方式來減肥的結果相比如何，與減重手術的結果相比如何等。該團隊還將探索不同的減肥療法交付方式的有效性，例如在英國，肥胖護理是在網絡上提供的，而在丹麥，研究人員將探討肥胖專家、初級醫療保健服務提供者和當地相關市政局如何協同，以最好地為大多數人提供肥胖護理。
2023年6月，英國宣布了一項為期2年的4000萬英鎊試點計劃，探索全科醫生是否可以提供Wegovy治療，即將Wegovy的專業體重管理服務擴展到醫院之外。Tirzepatide也在該計劃的考慮范圍之內。
參考資料：
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4. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.31982
5. https://finance.eastmoney.com/a/202312292948156450.html
6. https://doi:10.1001/jamaoncol.2023.5573
7. https://www.statnews.com/2023/12/26/new-weight-loss-drugs-have-proven-their-effectiveness-now-researchers-want-to-know-how-to-best-use-them/
8. https://www.statnews.com/2023/03/05/weight-loss-drugs-changing-obesity-narrative/
9. https://mp.weixin.qq.com/s/x2YHBjMWfG8un6moeXuAdw
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