南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院教授周愛冬團隊及其合作者，研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸代謝促進膠質母細胞瘤發(fā)生并介導免疫治療耐藥。近日，相關成果在線發(fā)表于《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）。
論文共同通訊作者周愛冬表示，該研究發(fā)現(xiàn)膠質母細胞瘤（GBM）中TNF受體相關因子3（TRAF3）缺失誘導的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，能抑制細胞內PUFA積累和脂肪酸過氧化，并導致GBM細胞對CD8+T細胞不敏感和免疫治療抵抗。
該研究對TRAF家族所有成員進行了泛癌表達分析，發(fā)現(xiàn)TRAF3是唯一與腫瘤良好預后相關的成員，且在膠質瘤中具有特異性。以往研究顯示TRAF3特異表達于髓系和淋巴樣細胞，該研究的Bulk-RNA測序和單細胞測序分析表明：TRAF3主要表達于腫瘤細胞，且其表達水平隨腫瘤惡化程度升高而顯著降低。
甲基化測序分析表明，TRAF3啟動子的高度甲基化是TRAF3在GBM下調表達的主要原因。該研究通過蛋白質譜實驗鑒定TRAF3能與烯酰輔酶A水合酶（ECH1）相互作用，TRAF3介導ECH1 K63依賴的泛素化，從而抑制ECH1的線粒體轉位。與飽和脂肪酸進入線粒體直接進行β-氧化不同，PUFA需要先進行不飽和鍵的變構才能進行β-氧化。ECH1作為催化3,5-二烯酰基-CoA異構化為2,4-二烯酰基-CoA的關鍵酶，對于PUFA變構及后續(xù)有效的β-氧化至關重要。該研究發(fā)現(xiàn)，GBM細胞中TRAF3缺失能誘導ECH1的線粒體轉位，促進PUFA β-氧化，從而避免PUFA積累導致的脂肪酸過氧化和線粒體損傷。
由于PUFA積累導致的脂肪酸過氧化是鐵死亡以及由此介導的CD8+ T細胞腫瘤殺傷的重要原因，該研究通過功能回復實驗證實TRAF3能有效提高鐵死亡誘導劑對GBM細胞的殺傷作用，還能顯著提升抗PD-L1抗體在GBM中的免疫治療效果。因此，靶向TRAF3-ECH1通路介導的PUFA代謝并聯(lián)合免疫治療是膠質母細胞瘤重要的潛在治療策略。
相關論文信息：https://doi.org/10.1172/JCI178550
本文鏈接：多不飽和脂肪酸代謝驅動膠質瘤發(fā)生和免疫治療耐藥http://m.lensthegame.com/show-11-17892-0.html
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