《自然》年度十大人物、《科學》年度十大科學突破、國內國際十大科技新聞……在2024年歲末，多個重磅的年度榜單上，都出現了自體嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法，以及上海海軍軍醫大學（第二軍醫大學）第二附屬醫院（上海長征醫院）教授徐滬濟的名字。
這位被《自然》形容為“有膽識的醫者（Daring doctor）”的風濕免疫科主任直言：“原本忙碌的生活變得更忙了。”
2024年7月，徐滬濟領銜的聯合團隊在國際上首次報道使用異體通用型CAR-T治療風濕免疫性疾病，在臨床上為缺乏有效治療手段的風濕免疫病提供了新的治療手段。相關研究成果發表于《細胞》。
據了解，通用型CAR-T技術有望攻克自體CAR-T療法價格高昂、制備周期長以及部分患者制備失敗等難題，展現出廣闊的市場應用前景。
“CAR-T已經發展了幾十年，如今受到如此大的關注，主要得益于基因編輯技術的日益成熟和臨床上的突破。”徐滬濟介紹，目前，團隊已將這一療法推廣至24名患者，涵蓋多種自身免疫性疾病。
“變天”不是風濕病的“罪魁禍首”
說起風濕病，首先會想到，得了這個病，遇上刮風下雨就會關節疼痛不舒服。
但事實上，“變天”并不是風濕病的“罪魁禍首”，絕大多數風濕病都和免疫系統紊亂有著密切聯系。當保護人體免受外敵入侵的免疫系統把矛頭指向內部，誤把自身正常的組織、器官當成異己進行攻擊時，病痛就會發生，也就是所謂“自身免疫病”。
風濕病并不是某一種病，而是包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、紅斑狼瘡、痛風等在內的200多種病的統稱。
而醫學領域這樣一個“大”科，卻屬于新興學科，在我國僅有幾十年歷史。
1983年，徐滬濟從第二軍醫大學海醫系畢業。“其實我原本最想去的科室是血液科和內分泌科。”徐滬濟坦言。
當時，這兩個科室迎來發展的春天，新的治療方法和技術不斷問世，學科建設日益完善。而我國風濕免疫病學剛剛起步，全國只有寥寥幾家醫院設有風濕科。上海長征醫院并不在這幾家之列，但有一個和免疫系統息息相關的科室——傳染病科。
時任第二軍醫大學教授、上海長征醫院傳染病科主任樓方岑十分看好這個好學、有干勁的小伙子，向他拋出了“橄欖枝”。徐滬濟進入了樓方岑門下，從事與感染免疫相關的研究。樓方岑在傳染病學領域很有造詣，他也是《中國內科年鑒》的第一任主編，在學生中以治學嚴謹和敬業著稱。
在樓方岑的指導下，徐滬濟打下了非常好的傳染病和免疫學基礎。此后，他在不斷提升醫術的同時，持續拓寬對學科的認知邊界。
1990年，徐滬濟前往澳大利亞，在弗林德斯醫學中心獲得博士學位，隨后在昆士蘭醫學研究所學習和工作，繼續免疫學的研究。
不久后，徐滬濟回國牽頭創建上海長征醫院風濕免疫科。如今，上海長征醫院風濕免疫科已發展為我國風濕免疫病疑難雜癥專病中心之一、全球最大規模的強直性脊柱炎專病中心，先后培養了近70名風濕免疫科醫生。他們以上海長征醫院為起點，走向全國各地，帶動風濕免疫科發展壯大。
讓被病痛所擾的患者“站著走出醫院”
據悉，風濕免疫病雖不直接致死，但致殘率高、治療費用高。更可怕的是，全球有超過8%的人口深受風濕免疫病之苦，僅在中國，就有2億量級的患者。
與之相對應的是稀缺的醫生和有限的治療方法。統計數據顯示，全國風濕免疫科臨床醫生數量不足1萬名，且部分三級醫院尚未設立獨立的風濕免疫科。同時，風濕免疫病的病因復雜，涉及遺傳、環境、內分泌等多種因素，針對不同患者，往往需要制定個性化的治療方案。
近年來，盡管生物制劑和靶向小分子藥物等干預措施在風濕免疫病的治療中取得了巨大進展，但對許多患者仍無效，或改善后復發，患者最終發展出危及生命的并發癥。
從醫幾十年，徐滬濟見到了太多“病急亂投醫”的患者。一方面，由于對疾病認知程度不夠，風濕免疫病患者普遍存在知曉率低、就診率低、治療率低的“三低狀況”，導致就診時已經錯過了最佳治療時機；另一方面，風濕免疫病往往需要終身服藥，但不少患者吃了一段時間感覺沒效果就盲目換藥，甚至放棄正規治療。
徐滬濟對此深感遺憾。除了眼前的患者，他想為更多看不見的患者做些什么，讓那些被病痛所擾的患者能“站著走出醫院”。
只有基礎研究的突破，只有臨床治療方案的突破，才能從根本上幫助更多病人。抱著這樣的信念，徐滬濟一刻不敢停歇，從基礎研究到學科建設，不斷突破。
揭示強直性脊柱炎和類風濕關節炎的重要發病機制、提出精準診療評價指標、發現新的藥物靶點、主持和參與國內外31項多中心臨床新藥試驗、建成國際上規模最大的“強直性脊柱炎（AS）專病臨床基地”……細數這些成果，無一不是從解決臨床問題出發，最終為臨床診療服務。
其中，徐滬濟最為滿意的是AS診斷的系列工作。AS發病機制不明，患病率高、致殘率高、治療費用高，是全球亟待破解的醫學難題。徐滬濟帶領團隊率先發現，不同的HLA-B27亞型在AS的診斷中有重要意義。
“這是一個真正意義上從0到1的突破，為AS的早期和精準診斷開辟了新方向。”徐滬濟告訴《中國科學報》。
基于此發現，他們提出并驗證了國際上第一個基于全基因組數據的AS多基因風險評分新方法。這意味著，將有更多病人在癥狀不明顯的早期被發現，進而得到更好的治療，免受后期漫長的病痛之苦。
“一拍即合”為患者點燃希望之光
2012年3月1日，罹患急性淋巴細胞白血病的7歲小女孩Emily接受了CAR-T細胞療法。23天后，Emily體內的癌細胞完全消失。自此之后，CAR-T療法的發展駛入快車道，在B細胞等惡性腫瘤的治療中顯示出革命性的療效。
研究顯示，B細胞作為免疫系統的一大“主力軍”，因發育異常和功能失調是不少風濕免疫性疾病的元兇。
多年在臨床和科研一線深耕，使徐滬濟對新方法、新技術有近乎直覺般的敏感。他很早就意識到，CAR-T療法同樣將給風濕免疫性疾病的治療帶來革命性的影響，并開始思考將之應用于臨床的可能性。
不止于此，他還要更往前邁一步。CAR-T療法令人驚喜的療效背后，是動輒上百萬元一針的高昂成本，以及煩瑣的工藝流程。要改變這一現狀，最關鍵的是把為每位患者“獨家定制”的自體CAR-T變成讓不同患者“共享”一套治療方案的通用CAR-T。
憑著對科學的深刻理解和對患者的責任感，徐滬濟堅信，經過優化的捐獻者來源 CAR-T 細胞在自身免疫性疾病領域具有更大的潛力。
徐滬濟表示：“治療方案能否起效，關鍵在于產品質量和對臨床試驗實施過程的把控。”作為一名臨床醫生，他更擅長治病救人和臨床試驗，而非開發一款理想型CAR-T產品。多年來，他一直尋找志同道合的合作伙伴及理想的產品。
第一次轉機出現在2018年。他和合作者著手準備嘗試一款非常有潛力的產品，但最終因為種種原因，將該CAR-T產品用于治療自身免疫性疾病的臨床試驗擱淺了。
但徐滬濟沒有氣餒，在4年后迎來了第二次轉機。這一年，徐滬濟從老友、上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱邦耀生物）首席執行官鄭彪那兒獲悉，他們研發出一款通用型CAR-T產品，卻苦于找不到合適的臨床應用場景以及有能力開展臨床試驗的醫生。
這款產品的前期基礎研究由邦耀生物創始人之一、華東師范大學教授杜冰牽頭完成。他們利用CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除了供體T細胞中的5個關鍵基因，很好地解決了異體CAR-T療法中細胞排異的問題。
于是，雙方一拍即合，合作馬上展開。
如果說這款產品是一份頂級食材，臨床醫生則是負責將之變為美味佳肴的廚師，必須將火候、配料都控制得恰到好處，否則就可能把食材白白浪費掉。為此，徐滬濟團隊首先精心制定了“菜譜”，詳細列出什么樣的病人是適合此次臨床試驗的，應該用多少劑量的細胞，病人治療后如何看護、檢測哪些指標，出現副作用如何應對……
有了這份周密的臨床試驗方案，也就有了后來的故事——3名患有嚴重復發難治性的風濕免疫性疾病患者，經過治療后基本恢復正常生活，且臨床觀察和實驗室檢查均表明，這款通用型CAR-T細胞治療方法安全性良好。
2024年7月《細胞》論文上線后，國內外的權威學者都給出了高度評價。其中，有“CAR-T之父”之稱的美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院終身教授卡爾·瓊說，這不僅是醫學上的一項重大突破，更為無數難治性風濕免疫性疾病患者點亮了希望之光。
回憶起臨床試驗的點點滴滴，徐滬濟用了“膽大心細”這幾個字。因為前期進行了充分的實驗驗證和各項準備，所以他們有勇氣也有自信走前人未走過的路；因為把患者的安全放在第一位，所以他們動員起所有能動員的力量，提前考慮好所有可能的問題，同時嚴格按照規范做好每一步，確保了患者順利度過危險期。
如今，3名患者基本與常人無異，行動自如。而這項研究中積累的科學數據和臨床經驗，繼續發揮價值。接下來，徐滬濟團隊將同步推進5款CAR-T產品的臨床試驗，覆蓋多種自身免疫性疾病。
“在醫學領域，風濕免疫科是發展得比較快的。”徐滬濟介紹，世界上第一款化學合成藥物阿司匹林，最初被用于治療風濕性關節炎；現代醫學中第一個用于診斷的標志物尿酸，也和風濕免疫病相關。
他說：“我們要做更多引領性的研究，期待通過治療范式的變革，讓更多病人獲益。”
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