死磕11年，他從“垃圾箱”撿出一篇重磅論文

2023-12-17 23:21:01 來源：中國科學報

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“寧在一點打井，不可到處挖坑。”回憶起過去10余年的科研之路，劉超培感慨頗深。

2010年博士畢業后，劉超培曾以兩年“閃電戰”的速度發表了重要成果。緊接著便是“超長待機”般的沉寂。在11年間，以他為第一作者和通訊作者的論文數量僅有2篇。在向《中國科學報》介紹履歷時，劉超培坦言：“在過去11年里，我只想把一個問題弄清楚。”

今年，劉超培耗時11年的研究終于登上Science，這一研究破解了染色質結構和DNA復制領域30多年的難題。審稿專家高度肯定了這項研究的價值，并稱其“開拓出新的方向”。作為第一作者兼通訊作者，他在朋友圈寫道：“堅持總會有收獲，雖然來得晚了點。”

劉超培告訴《中國科學報》，他的底氣來自一個耐心、有遠見的科研環境。在中國科學院生物物理研究所，他能花11年時間打贏這場科研“持久戰”。

劉超培發表的論文。圖源Science

從“五年計劃”，到11年的“持久戰”

2010年夏天，劉超培從中國科學院高能物理研究所畢業，來到大屯路15號。

這里坐落著中國科學院生物物理研究所。博士期間，劉超培參與過生命科學的交叉研究，于是決定在表觀遺傳結構生物學領域的領軍人物許瑞明的實驗室開啟博士后研究。

劉超培與許瑞明。圖源：受訪者

兩年后，劉超培就打贏了在表觀遺傳學領域的“第一仗”：成功解析了組蛋白變體與伴侶蛋白復合物的結構，解決了領域內困擾多年的變體識別問題，并以第一作者身份將該成果發表在《自然-結構與分子生物學》雜志上。

接下來，初戰告捷的劉超培把目光瞄準了領域內的“終極問題”。

上世紀70年代起，染色質結構和DNA復制的關系日益被重視。1989年，美國冷泉港實驗室生物化學家Bruce Stillman首次發現了CAF-1，這一復合物緊隨DNA復制復合體之后，負責染色質的組裝。然而，其結構一直未得到解析，使得許多關鍵問題無法解釋。這是組蛋白伴侶研究方向中被公認的難啃的“硬骨頭”。

2012年末，劉超培在深入思考之后，準備主動接受這個挑戰。他清楚，如果能真正看清CAF-1復合體的結構，將會極大促進對核小體裝配過程的認知，“要做就做最難的”。

有了博士后期間打贏“閃電戰”的自信，他給自己定下了“五年計劃”，希望5年內能在這個問題上取得突破性進展。

起初兩三年，研究“順利得超乎想象”。

劉超培采取“分段”的研究方法，將不同片段組合的CAF-1進行大量結晶條件篩選，成功解析了CAF-1核心部分3.5埃的晶體結構，從而揭示了CAF-1自身的柔性結構：大亞基“像一根柔軟的繩子蜿蜒展開”，兩端分別拴住兩個球狀的小亞基。

“這是一個很好的開始，證明我們的方向對了。”劉超培告訴《中國科學報》，研究初期的成功讓團隊對解析CAF-1與組蛋白復合物的結構信心倍增，勝利的曙光仿佛近在眼前。

那時的他遠沒有預料到，接下來的研究會很快陷入僵局，“五年計劃”將演變為一場最終耗時11年的“持久戰”。

“垃圾箱”里變出寶藏數據

那幾年，科研中的劉超培像是一個“患上高度近視的人”。

“結構生物學要眼見為實，如果一直看不清，就無法進一步了解結構和作用機制。”劉超培介紹，與博士后階段的組蛋白識別研究工作不同，此次研究包括組蛋白的傳遞、修飾和最終裝配過程，有許多因子參與其中，研究難度也呈指數級上升。

在解析CAF-1的三元晶體結構后，劉超培引入了組蛋白試圖得到完整的復合物，這意味著樣品性質更不穩定、結晶條件更難篩選。另外樣本顆粒物太小，同樣也落在冷凍電鏡的“視覺盲區”。

在不斷地嘗試中，研究遲遲沒有進展。直到在一次蛋白純化的實驗中，劉超培發現一條雜帶怎么也去不掉，質譜鑒定結果顯示該雜帶是桿狀病毒的PCNA蛋白（增殖細胞核抗原）。他立刻聯想到，在染色質結構重建和DNA復制期間，CAF-1、組蛋白、PCNA和DNA都起到重要作用。如果把它們裝配到一起，會碰撞出什么樣的火花？

實驗結果很快就出來了，不出意外又是“失敗”——在引入更多變量后，不但沒有得到理想中的大型復合物，反而更為復雜、更難以觀察。

但其中一個現象引起了劉超培的注意：在數據處理過程中，某些碎小顆粒的分辨率有改善的跡象。他大膽推測，也許DNA在其中起到了緩沖劑的作用。

于是，他立刻嘗試用不同長度的DNA片段進行測試，當試到30-bp DNA時，冷凍電鏡下的CAF-1圖像登時清晰可辨。當用更長的147-bp DNA時，他竟獲得了意外之喜：右手螺旋核小體中間態。

在劉超培看來，這次誤打誤撞的靈感時刻，宣告著所謂“垃圾數據”的勝利。

他介紹，在許瑞明實驗室，數據不會被貼上“有用”或“垃圾”的標簽。即使實驗沒有得到預期的結果，也不意味著失敗；相反，只要數據足夠靠譜，都可以嘗試從看似無用的“垃圾數據”中挖掘有價值的線索，以幫助后續課題推進。

“另外，合作也很重要。”劉超培感慨，研究的最終突破離不開所里其他課題組的鼎力支持，大家齊心協力把CAF-1的結構與功能做出了完美的詮釋。

2022年夏天，經過整整10年的探索，劉超培所在團隊終于向Science編輯部提交了論文。

出乎意料的是，他們收到了一封拒稿信——盡管這項研究引發了審稿人的濃厚興趣，但由于這是前所未有的突破性發現，編輯部要求研究團隊提供更為詳細的證明，建議補充數據后重新投遞。

在補充實驗的一年里，劉超培每天必做的事就是搜索領域進展，看工作是否被全球一起競爭的同行搶發。

現在看來，那時的劉超培似乎多慮了。因為直到今年，國際同行新發的CAF-1論文仍停留在霧里看花的階段，與生物物理所CAF-1研究的“集大成者”還有很長一段距離。

經過一年的修改，他們的第二次投稿終于被順利接收。審稿專家高度肯定了這項研究的價值，“該研究開拓了新的方向”，僅兩個月，論文便在Science正式見刊。

發表并不是研究的終點。劉超培告訴《中國科學報》，解決了一個問題，并不意味著研究已經結束，反而會引出更多新的問題、新的視角。接下來，他將繼續深耕這一領域。

“萌芽已經出土，參天大樹未來可期。”北京大學生命科學學院教授李晴作為點評專家，為這項歷時11年的研究寫下注腳。

生物物理所秋景。圖源：研究所官網

“寧在一點打井，不可到處挖坑”

在許多人看來，如今的劉超培當屬“輕舟已過萬重山”。

但熟知他的人知道，黎明曙光到來前，已經歷了11年的長夜，未來的他更不會在科研路上放慢腳步。

他的朋友圈記錄了這樣一個夜晚：在顯微鏡前徹夜“蹲守”實驗數據，直到凌晨3時許。他寫下一句勉勵自己的話：“咬定青山不放松，不破樓蘭終不還。”

壯語之下，艱辛不足為外人道也。

寫下這句話的2017年，本該是“五年計劃”的收官之期，但在真正破解CAF-1的“終極難題”之前，劉超培又鏖戰了整整6年。

一項研究的資助周期通常是3到5年。在研究前幾年，也有朋友勸他將現有結果整理發表，然后轉到更容易的方向，劉超培卻堅持“必須要有更深入的研究才行”。在他看來，如果“打一槍換一個地方”，短期內可能會發不少論文，但那不是他真正想要的科研。

“如果做了很多年，一直沒有結果怎么辦？”

“那就繼續研究。”

劉超培告訴《中國科學報》，他能花11年時間打贏這場科研“持久戰”，底氣來自一個包容、務實的科研環境。

即便在研究陷入僵局的那幾年，實驗室也從未間斷過對該項目的資助，許瑞明老師更是給予劉超培極大的支持與鼓勵，并讓他“保持平常心，繼續探索”。

一直以來，劉超培所在的實驗室秉承著“寧在一點打井，不可到處挖坑”的科研理念。在確定一個研究方向后，必須系統解決領域內的重大問題，不輕易換課題與方向。

如今，劉超培已經在生物物理所工作了10多年。對他來說，這里是一個承載著許多回憶和收獲的地方。他清楚記得，第一次來大屯路15號，還是10多年前的博士后面試時。那時這里只有幾幢獨立的小樓。

如今，實驗室窗外的喬木已亭亭如蓋。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.add8673

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