從秦始皇派人前往蓬萊仙山尋求長生不老藥，到李白詩歌中“仙人撫我頂，結發受長生”的幻想，可以說，實現長生不老從古至今都是人類的永恒追求，抗衰老也因此成為生命科學領域的重要研究方向。
當前，卡路里限制，也就是大眾口中的“節食”，一直是生物衰老研究領域的熱門話題。然而，對于許多人，尤其是老年人來說，長期的飲食控制不僅難以堅持，而且可能帶來營養不良和肌肉萎縮等風險。
12月19日，廈門大學教授、中國科學院院士林圣彩課題組在《自然》的同一期雜志上發表兩篇論文，為這一難題帶來了全新的解決思路。他們發現，石膽酸或能模擬卡路里限制的效果，為延年益壽提供新可能。
石膽酸與“長生不老”
卡路里限制，這一科學節食的理念，常被我們形象地稱為“七分飽”——通過適度減少每日的熱量攝入，讓飲食更加節制，以達到健康長壽的目的。
人們采用各種方法實踐這一理念，如“16+8”的間歇性禁食法、“5+2”的輕斷食法、還有提供飽腹感而不含熱量的代餐。這些方法雖各不相同，但核心目的都是控制熱量攝入，讓身體更加輕盈、健康。
卡路里限制的科學價值已經得到了廣泛認可，它被證實能夠延長多種生物體的壽命。目前，已有大量能夠模擬卡路里限制的藥物——如二甲雙胍、白藜蘆醇和雷帕霉素等。
然而，機體在卡路里限制中具體發生了什么改變，這些改變產生了什么信號，又是如何發揮抗衰老的作用，尚未得到完整的解釋。
林圣彩及其團隊從饑餓小鼠的血清中找到突破口，通過代謝組學鑒定和逐個排查，最終鎖定了卡路里限制的模擬物——石膽酸（LCA），并在線蟲、果蠅和小鼠中分別驗證了石膽酸延緩衰老，延長壽命的作用。
石膽酸，是一種存在于膽汁中的次級膽酸，經過肝臟和腸道細菌的“兩道加工”后產生，并被肝臟重新吸收分泌到膽汁中。它就像是肝臟里的小小魔術師，將膽固醇轉化成為一種對身體有益的物質，不僅可以促進脂肪消化和吸收，還能降低膽固醇、調節膽汁酸代謝、促進膽汁分泌。
在此基礎上，林圣彩團隊進一步探索，找到了石膽酸的分子靶點——桶狀樣蛋白3 （TULP3）。TULP3蛋白在結合石膽酸之后，又激活了長壽蛋白家族（SIRT），最終通過匯入到同一團隊在2017年發表于《自然》雜志的感知葡萄糖溶酶體通路，激活在延緩衰老中起關鍵作用的單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），從而延緩衰老。
八年半長跑，數千次篩選
這項研究總共經歷了八年半的時間。
林圣彩回憶，團隊花費了大量時間和精力在篩選上，包括篩選出石膽酸這個卡路里限制的效應分子，以及它的靶點。
在篩選石膽酸的時候，團隊總共篩選了300多種化合物，每種化合物都有不同的性質。團隊在查閱了大量的材料后，確定了每個受試物的濃度范圍，經過大量實驗，逐個篩選，最終找到了石膽酸。至于石膽酸的靶點，團隊更是篩選了1600多個潛在的蛋白質，最后才找到了TULP3。
“我特別感謝兩篇文章的共同第一作者瞿琦、陳艷和王鈺同學，”林圣彩說，“我也特別佩服他們，有一種年輕人的拼勁，同時又淡定從容，富有韌性，克服了這一系列困難，做出了這個工作。”
2014年，瞿琦進入廈門大學就讀本科，并在2019年轉博至今。他在2016年通過廈門大學“大學生創新訓練計劃”進入林圣彩的實驗室學習，從那時起，就參與了石膽酸及其靶點和機制的鑒定工作。
當瞿琦在細胞外實驗中發現石膽酸并不能直接激活SIRT，還需要重新尋找其靶點的時，他并未氣餒，而是心無旁騖地又花費了三年半的時間，最終完成了整個機制的發現。
陳艷和王鈺則分別鑒定出了石膽酸及其通路在果蠅、小鼠和線蟲中的功能，如激活AMPK蛋白，促進小鼠肌肉再生，增強運動能力，并在果蠅和線蟲中延長壽命。他們和團隊其他成員一起，揭示了石膽酸作為卡路里限制模擬物的潛力，為該工作的研究做出了不可替代的貢獻。
林圣彩表示，此次同期刊發的兩篇論文是基于同一個主題開展的一系列的工作，都是為了弄清熱量限制有益效果的原因和機制：前一篇報道了石膽酸發現的過程及其生理作用，后一篇則研究了石膽酸作用的分子機制。
從模式動物到人類應用之路
目前的研究實驗主要聚焦于小鼠、果蠅和線蟲這些模式動物，探索石膽酸的潛在益處。然而，石膽酸在更高等動物上是否同樣有效？這一問題仍待實驗驗證。
“目前，我們正緊鑼密鼓的開展石膽酸在非人靈長類動物，即食蟹猴上的作用，以更快向人的臨床試驗推動。”林圣彩說。
他表示，將石膽酸轉化為實際可用的抗衰老或治療藥物，面臨諸多挑戰。首先，如何維持石膽酸在體內的有效濃度成為首要難題。直接服用石膽酸，其在體內會迅速被排泄，因此需研發一種特殊劑型，以確保其能持續在體內發揮作用。
其次，石膽酸的副作用也是不容忽視的問題。俗話說是藥三分毒，盡管在初步研究中已觀察到諸多有益作用，“但是它的毒性范圍在哪兒？有沒有禁忌的人群？在靈長類里的實際抗衰老效果有多強？這些都需要做進一步的研究。”林圣彩說。
“我們認為石膽酸的應用前景是十分廣闊的，可以作為抗衰的潛在藥物來開發。”林圣彩表示，“但是作為一名科研工作者，我們必須嚴謹的心態，去仔細了解石膽酸的生理作用，全面了解它的特性，才能最終加快它的轉化。”
對于此次刊發的論文成果，論文評審人David Sinclair破常規地不匿名，他將這項工作評價為一部“杰作”（tour de force）。研究DNA復制的先驅者Joe Kates也說：“林圣彩的葡萄糖感知之路將是代謝學史上的豐碑。”
面向未來，林圣彩心懷期待。“我期待著人們將來不用每天節食，很可能只需要吃一點石膽酸，便能夠起到良好的促健康效果。”林圣彩說。
林圣彩（中排居中）及其團隊。受訪者供圖相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5
本文鏈接：在《自然》上同期發表2篇論文，這支團隊找到抗衰老的新可能http://m.lensthegame.com/show-11-15672-0.html
聲明：本網站為非營利性網站，本網頁內容由互聯網博主自發貢獻，不代表本站觀點，本站不承擔任何法律責任，僅提供存儲服務。天上不會到餡餅，請大家謹防詐騙！若有侵權等問題請及時與本網聯系，我們將在第一時間刪除處理。
上一篇： 算法的一些“偏見”可能是固有的