當前，腫瘤免疫治療研究方興未艾。作為免疫治療的兩大主要分支之一，免疫檢查點阻斷療法被醫(yī)學界寄予厚望，近年來發(fā)展快速、成效喜人。當然，任何一種新興療法都不是完美無缺的，如何揚長避短也成為學界的研究熱點。
免疫檢查點阻斷療法的作用原理是什么？適用于哪些癌癥？未來將如何發(fā)展？帶著上述問題，科技日報記者采訪了相關(guān)專家。
為“受困”免疫細胞解除“剎車”
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院生物治療科主任、天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室主任任秀寶介紹，當前治療腫瘤的思路大體上有以下幾種。一是通過手術(shù)切除腫瘤組織。二是利用藥物或高能射線消滅腫瘤細胞，即放療、化療和靶向治療。以上兩種方法都是以直接清除腫瘤細胞為目的。三是另辟蹊徑的免疫治療，通過激發(fā)人體自身的免疫系統(tǒng)，激活或增強免疫細胞“作戰(zhàn)”能力，從而消滅腫瘤細胞。
免疫治療主要有兩大分支：免疫細胞療法和免疫檢查點阻斷療法。大家熟知的免疫細胞療法有大名鼎鼎的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法等；而免疫檢查點阻斷療法主要使用各類免疫檢查點抑制劑進行治療。相比于動輒百萬元一針的CAR-T等免疫細胞產(chǎn)品，相對便宜的免疫檢查點抑制劑似乎更能“飛入尋常百姓家”。
免疫檢查點抑制劑是如何起作用的？
免疫細胞是身體的“衛(wèi)士”，正常情況下免疫細胞能夠發(fā)現(xiàn)、識別、清除腫瘤細胞。但腫瘤細胞也不是“吃素”的，它們能夠抑制免疫細胞活性，從而逃脫被清除的命運。這在醫(yī)學上被稱為“腫瘤免疫逃逸”。
免疫檢查點是能抑制免疫細胞過度“興奮”的一系列分子，如果將免疫細胞比作一輛汽車，免疫檢查點就是剎車，能夠保障免疫細胞在適度范圍內(nèi)正常工作，進而與入侵身體的細菌、病毒等“作戰(zhàn)”。但若碰到腫瘤細胞，免疫檢查點就會受其影響，過分地活化和表達，從而過度抑制免疫細胞活性，導致免疫細胞功能下降，發(fā)生腫瘤免疫逃逸。
因此，為了阻止腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點過分表達，研究人員開發(fā)了免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑就相當于給汽車解除剎車，讓免疫細胞這輛車正常跑起來，從而遏制腫瘤發(fā)展。
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院生物治療科主任醫(yī)師、副教授劉亮說：“目前，臨床上主要有兩類免疫檢查點抑制劑，即程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體或其配體（PDL-1）抗體，以及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體。這些抑制劑可用于肺癌、胃癌等20多種癌癥的治療，基本覆蓋常見的癌癥類型。”
多療法聯(lián)用實現(xiàn)效果最大化
免疫檢查點阻斷療法具有多項優(yōu)勢，發(fā)展迅速。臨床數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)療法相比，免疫檢查點阻斷療法能夠誘導患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更加有效和持續(xù)的應(yīng)答，取得良好的治療效果。
2011年，CTLA-4抗體作為首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的免疫檢查點抑制劑，用于晚期黑色素瘤治療，取得了良好的臨床效果。2014年以來，PD-1抗體等也相繼獲批進入臨床。另外，免疫檢查點抑制劑性價比較高，其中不少已被納入醫(yī)保，臨床應(yīng)用已較為普遍。
然而，“面對惡性腫瘤，‘單打獨斗’效果并不是特別理想，需要聯(lián)合多種療法才能達到療效最大化。”任秀寶說，免疫檢查點抑制劑與其他類型的抗腫瘤藥物聯(lián)用，有望進一步提高響應(yīng)性、延長應(yīng)答時間。在不影響療效的前提下，還可以通過劑量調(diào)整，降低疲勞、炎癥等不良反應(yīng)，提高用藥安全水平。當前，該療法的聯(lián)用策略主要包括兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)用、與放療聯(lián)用、與化療藥物聯(lián)用、與靶向藥物聯(lián)用、與細胞免疫療法聯(lián)用等。
日前，任秀寶團隊研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑在與化療聯(lián)合的基礎(chǔ)上，加上成本較低的H1抗組胺藥物，可以提高晚期原發(fā)性肺癌的療效，并降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。
“最開始，免疫檢查點抑制劑通常用于癌癥晚期，即經(jīng)過手術(shù)、放療、化療這‘三板斧’之后才會使用。如今免疫檢查點抑制劑在多手段綜合治療策略中愈發(fā)受到重視，應(yīng)用關(guān)口日益前移。”劉亮說，如今，免疫檢查點抑制劑已在肺癌的術(shù)前新輔助治療方面收獲多個成功案例，在食管癌治療方面也取得較好進展，還有一些術(shù)后輔助的探索正在進行。
未來還有多重難關(guān)需攻克
提及獲益，這位與癌癥患者打了近20年交道的醫(yī)生面露幾分喜色，聲音也輕快起來，任秀寶說：“免疫檢查點阻斷療法使患者獲益良多。以非小細胞肺癌為例，以前患者5年生存率不會超過5%，現(xiàn)在基本可以達到30%，有效延長了患者的生存時間。對其他類型癌癥的治療也有很大進步，包括肝癌、腎癌、膀胱癌，以及一些特定類型的胃癌等。”
“不過，腫瘤的致病因素太復雜，其發(fā)生發(fā)展以及微環(huán)境差異性太大。”任秀寶說，迄今為止，人們對腫瘤的認知僅是冰山一角，未來還有很長的路要走。如何高效準確地篩選出獲益人群，怎樣確定更加完善的個性化聯(lián)合診療方案，如何進一步減少不良反應(yīng)等，都是免疫檢查點阻斷療法必須攻克的難關(guān)。
近年來，我國大力支持免疫治療等新興療法的相關(guān)研究，為其營造良好的科研環(huán)境和臨床試驗條件。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年以來，已有5個省市相繼發(fā)布相關(guān)政策，推動免疫治療、個性化用藥方案等的研究。
“繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后，免疫治療被認為是腫瘤治療的又一里程碑，免疫檢查點阻斷療法被視為該領(lǐng)域的一項革命性突破。我們期待在不久的將來，免疫檢查點阻斷療法迎來更新、更大進展，為腫瘤患者帶來更多選擇。”任秀寶說。
當前，腫瘤免疫治療研究方興未艾。作為免疫治療的兩大主要分支之一，免疫檢查點阻斷療法被醫(yī)學界寄予厚望，近年來發(fā)展快速、成效喜人。當然，任何一種新興療法都不是完美無缺的，如何揚長避短也成為學界的研究熱點。
免疫檢查點阻斷療法的作用原理是什么？適用于哪些癌癥？未來將如何發(fā)展？帶著上述問題，科技日報記者采訪了相關(guān)專家。
為“受困”免疫細胞解除“剎車”
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院生物治療科主任、天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室主任任秀寶介紹，當前治療腫瘤的思路大體上有以下幾種。一是通過手術(shù)切除腫瘤組織。二是利用藥物或高能射線消滅腫瘤細胞，即放療、化療和靶向治療。以上兩種方法都是以直接清除腫瘤細胞為目的。三是另辟蹊徑的免疫治療，通過激發(fā)人體自身的免疫系統(tǒng)，激活或增強免疫細胞“作戰(zhàn)”能力，從而消滅腫瘤細胞。
免疫治療主要有兩大分支：免疫細胞療法和免疫檢查點阻斷療法。大家熟知的免疫細胞療法有大名鼎鼎的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法等；而免疫檢查點阻斷療法主要使用各類免疫檢查點抑制劑進行治療。相比于動輒百萬元一針的CAR-T等免疫細胞產(chǎn)品，相對便宜的免疫檢查點抑制劑似乎更能“飛入尋常百姓家”。
免疫檢查點抑制劑是如何起作用的？
免疫細胞是身體的“衛(wèi)士”，正常情況下免疫細胞能夠發(fā)現(xiàn)、識別、清除腫瘤細胞。但腫瘤細胞也不是“吃素”的，它們能夠抑制免疫細胞活性，從而逃脫被清除的命運。這在醫(yī)學上被稱為“腫瘤免疫逃逸”。
免疫檢查點是能抑制免疫細胞過度“興奮”的一系列分子，如果將免疫細胞比作一輛汽車，免疫檢查點就是剎車，能夠保障免疫細胞在適度范圍內(nèi)正常工作，進而與入侵身體的細菌、病毒等“作戰(zhàn)”。但若碰到腫瘤細胞，免疫檢查點就會受其影響，過分地活化和表達，從而過度抑制免疫細胞活性，導致免疫細胞功能下降，發(fā)生腫瘤免疫逃逸。
因此，為了阻止腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點過分表達，研究人員開發(fā)了免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑就相當于給汽車解除剎車，讓免疫細胞這輛車正常跑起來，從而遏制腫瘤發(fā)展。
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院生物治療科主任醫(yī)師、副教授劉亮說：“目前，臨床上主要有兩類免疫檢查點抑制劑，即程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體或其配體（PDL-1）抗體，以及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體。這些抑制劑可用于肺癌、胃癌等20多種癌癥的治療，基本覆蓋常見的癌癥類型。”
多療法聯(lián)用實現(xiàn)效果最大化
免疫檢查點阻斷療法具有多項優(yōu)勢，發(fā)展迅速。臨床數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)療法相比，免疫檢查點阻斷療法能夠誘導患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更加有效和持續(xù)的應(yīng)答，取得良好的治療效果。
2011年，CTLA-4抗體作為首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的免疫檢查點抑制劑，用于晚期黑色素瘤治療，取得了良好的臨床效果。2014年以來，PD-1抗體等也相繼獲批進入臨床。另外，免疫檢查點抑制劑性價比較高，其中不少已被納入醫(yī)保，臨床應(yīng)用已較為普遍。
然而，“面對惡性腫瘤，‘單打獨斗’效果并不是特別理想，需要聯(lián)合多種療法才能達到療效最大化。”任秀寶說，免疫檢查點抑制劑與其他類型的抗腫瘤藥物聯(lián)用，有望進一步提高響應(yīng)性、延長應(yīng)答時間。在不影響療效的前提下，還可以通過劑量調(diào)整，降低疲勞、炎癥等不良反應(yīng)，提高用藥安全水平。當前，該療法的聯(lián)用策略主要包括兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)用、與放療聯(lián)用、與化療藥物聯(lián)用、與靶向藥物聯(lián)用、與細胞免疫療法聯(lián)用等。
日前，任秀寶團隊研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑在與化療聯(lián)合的基礎(chǔ)上，加上成本較低的H1抗組胺藥物，可以提高晚期原發(fā)性肺癌的療效，并降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。
“最開始，免疫檢查點抑制劑通常用于癌癥晚期，即經(jīng)過手術(shù)、放療、化療這‘三板斧’之后才會使用。如今免疫檢查點抑制劑在多手段綜合治療策略中愈發(fā)受到重視，應(yīng)用關(guān)口日益前移。”劉亮說，如今，免疫檢查點抑制劑已在肺癌的術(shù)前新輔助治療方面收獲多個成功案例，在食管癌治療方面也取得較好進展，還有一些術(shù)后輔助的探索正在進行。
未來還有多重難關(guān)需攻克
提及獲益，這位與癌癥患者打了近20年交道的醫(yī)生面露幾分喜色，聲音也輕快起來，任秀寶說：“免疫檢查點阻斷療法使患者獲益良多。以非小細胞肺癌為例，以前患者5年生存率不會超過5%，現(xiàn)在基本可以達到30%，有效延長了患者的生存時間。對其他類型癌癥的治療也有很大進步，包括肝癌、腎癌、膀胱癌，以及一些特定類型的胃癌等。”
“不過，腫瘤的致病因素太復雜，其發(fā)生發(fā)展以及微環(huán)境差異性太大。”任秀寶說，迄今為止，人們對腫瘤的認知僅是冰山一角，未來還有很長的路要走。如何高效準確地篩選出獲益人群，怎樣確定更加完善的個性化聯(lián)合診療方案，如何進一步減少不良反應(yīng)等，都是免疫檢查點阻斷療法必須攻克的難關(guān)。
近年來，我國大力支持免疫治療等新興療法的相關(guān)研究，為其營造良好的科研環(huán)境和臨床試驗條件。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年以來，已有5個省市相繼發(fā)布相關(guān)政策，推動免疫治療、個性化用藥方案等的研究。
“繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后，免疫治療被認為是腫瘤治療的又一里程碑，免疫檢查點阻斷療法被視為該領(lǐng)域的一項革命性突破。我們期待在不久的將來，免疫檢查點阻斷療法迎來更新、更大進展，為腫瘤患者帶來更多選擇。”任秀寶說。
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