“目前基于生物標(biāo)志物的AD精準(zhǔn)診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學(xué)生物標(biāo)志物截?cái)嘀档臉?biāo)準(zhǔn)化仍然是目前研究難點(diǎn)，劃定具體的血液學(xué)生物標(biāo)志物的異常截?cái)嘀挡⒃诓煌R床隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證是很有必要的。”
以阿爾茲海默病（AD）為代表的癡呆癥（Dementia）潛伏期往往長達(dá)數(shù)十年，等到出現(xiàn)癥狀時再治療常常為時已晚。科學(xué)家們正在努力尋找準(zhǔn)確便捷的檢測方式，對癡呆癥進(jìn)行早期篩查和防治。近日，一支來自上海的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過血液標(biāo)志物建立了一種預(yù)測癡呆癥的模型，或可提前15年精準(zhǔn)預(yù)測。
這項(xiàng)研究于當(dāng)?shù)貢r間2024年2月12日發(fā)表于《自然·衰老》（Nature Aging）雜志上，標(biāo)題為《血漿蛋白質(zhì)組學(xué)預(yù)測健康成年人未來癡呆風(fēng)險(xiǎn)》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）。作者是來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的郁金泰教授團(tuán)隊(duì)，以及復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授/程煒研究員團(tuán)隊(duì)。該研究被《自然》雜志社選為研究亮點(diǎn)（Highlight），并在《自然》官網(wǎng)頭條配發(fā)新聞《Early dementia diagnosis: blood proteins reveal at-risk people》。
上海科學(xué)家團(tuán)隊(duì)最新論文截圖。圖片來源：Nature Aging
這項(xiàng)研究使用迄今為止最大規(guī)模的基于社區(qū)隊(duì)列的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。基于英國生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)庫，該研究對52645名非癡呆成年人的血液數(shù)據(jù)進(jìn)行了跨度超過14年的追蹤挖掘。在隨訪過程中，這些參與者中有1417位被診斷為新發(fā)全因癡呆（ACD），691位被診斷為新發(fā)阿爾茲海默病（AD），285位被診斷為新發(fā)血管性癡呆（VaD）。
通過對這些患者血液數(shù)據(jù)中的1463種血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究者們發(fā)現(xiàn)了對癡呆預(yù)測極具價(jià)值的三種血漿生物標(biāo)志物，分別是GFAP（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）、NEFL（神經(jīng)纖維絲輕鏈蛋白）和GDF15（生長/分化因子15）。
研究者們通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析后發(fā)現(xiàn)，在這一千多種蛋白質(zhì)中，三種蛋白質(zhì)含量的變化與患癡呆癥的可能性之間關(guān)系最緊密。他們隨后用這些蛋白質(zhì)在血液中的含量以及年齡、性別等人口因素建立了診斷癡呆癥的模型并加以檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)可以很好地預(yù)測未來10余年癡呆發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。
該研究還發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)水平較高的受試者患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。例如，GFAP基線水平較高的人未來患癡呆的幾率是GFAP基線水平較低的人的2.32倍。此外，樣本中的患者血漿GFAP、NEFL和GDF15水平早在癡呆癥診斷前10余年就明顯偏離了正常值。
目前關(guān)于癡呆癥血液標(biāo)志物的研究屢屢出新，“一滴血”預(yù)測癡呆癥似乎越來越近。近日，澎湃科技專訪本研究的共同通訊作者郁金泰教授，請他介紹這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)和方法上的特點(diǎn)，以及對癡呆癥血液檢測發(fā)展趨勢的看法。
【對話】
基于開放數(shù)據(jù)庫的蛋白質(zhì)組學(xué)與人工智能的交叉研究
澎湃科技：能否介紹一下新發(fā)全因癡呆（ACD）、阿爾茲海默病（AD）與新發(fā)血管性癡呆（VaD）之間的關(guān)系？為什么選取它們進(jìn)行研究？
郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師）：全因癡呆（ACD）并不是單一的指一種疾病，其包括各種類型的癡呆。阿爾茲海默病（AD）是最常見的癡呆類型，占所有癡呆的60%-80%。血管性癡呆（VaD）在臨床上一般占所有癡呆類型的12%-20%，僅次于AD。除了選取ACD為主要結(jié)局，本研究還選取了兩種最為常見的癡呆類型——AD和VaD進(jìn)行研究。
澎湃科技：之前是否有研究表明GFAP、NEFL與GDF15這三種蛋白質(zhì)與癡呆的相關(guān)性？很多研究在關(guān)注tau蛋白或Aβ（二者均被認(rèn)為是與阿爾茲海默病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)）等特異性蛋白作為血漿標(biāo)志物的可能性，本研究是否也檢驗(yàn)了它們？
郁金泰：NEFL與AD和VaD的關(guān)聯(lián)，以及GFAP和GDF15與AD的關(guān)聯(lián)已經(jīng)在之前的研究中被報(bào)道，并且已報(bào)道的關(guān)聯(lián)方向與我們研究的結(jié)果一致。GFAP和GDF15與VaD的關(guān)聯(lián)是本研究的新發(fā)現(xiàn)。盡管我們的研究提供了對血漿蛋白相對全面的評估，但并非所有的人類蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)都能被捕獲到，由于缺乏血漿Aβ和tau相關(guān)蛋白的檢測數(shù)據(jù)，這限制了我們研究它們對癡呆的預(yù)測價(jià)值。
澎湃科技：研究采用迄今為止全球最大規(guī)模的基于社區(qū)隊(duì)列的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，能否介紹一下這些數(shù)據(jù)？
郁金泰：本研究依托于英國生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)庫。UK Biobank是一個大型前瞻性的基于社區(qū)人群的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，共收集了英國各地年齡在40～69歲之間的50多萬例志愿者數(shù)據(jù)信息，包括志愿者的基本人口學(xué)特征、生活方式、身體測量、疾病及用藥信息、基因、多模態(tài)影像數(shù)據(jù)及生物樣本相關(guān)數(shù)據(jù)。
這項(xiàng)研究計(jì)劃的時間跨度從2006年延續(xù)至今，并對人群的健康和醫(yī)療狀況信息進(jìn)行長期追蹤隨訪。UK Biobank數(shù)據(jù)庫不僅定期增加額外數(shù)據(jù)和更新，而且對全球符合有關(guān)倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的研究人員開放訪問，從而促成多項(xiàng)改善人類健康新項(xiàng)目的產(chǎn)生。
受試者的血液樣本均在基線入組時被采集到EDTA抗凝管中，離心分離得到血漿后，將上清液儲存在-80℃冰箱，直至用于后續(xù)的血液蛋白組學(xué)分析。UK Biobank在近期釋放了對54306名參與者的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析的數(shù)據(jù)。采用Olink鄰位延伸分析技術(shù)（Proximity Extension Assay，PEA）對血漿蛋白濃度進(jìn)行統(tǒng)一量化，該方法針對每個待檢蛋白設(shè)計(jì)一對抗體，抗體上偶聯(lián)有特定的DNA單鏈標(biāo)記，抗體對結(jié)合目標(biāo)蛋白后，處于鄰位的兩條DNA單鏈可互補(bǔ)結(jié)合并延伸形成雙鏈DNA模板，通過qPCR/NGS技術(shù)快速完成定量分析。
該技術(shù)突破傳統(tǒng)蛋白組學(xué)檢測技術(shù)靈敏度受限、特異性較低、檢測動態(tài)范圍受限、樣本消耗量大、通量低的困難，為理解復(fù)雜的、實(shí)時的人體生物學(xué)，助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)等提供創(chuàng)新的蛋白組學(xué)檢測方案。
澎湃科技：研究使用了人工智能算法對蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行了分析，能否介紹一下？
郁金泰：本研究采用的人工智能算法為輕量級梯度提升機(jī)（light gradient boosting machine，LGBM）機(jī)器學(xué)習(xí)算法。LightGBM是一種基于梯度提升框架的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，使用LightGBM模型計(jì)算SHAP（Shapley Additive exPlanations）值，并使用shapviz包中的可視化函數(shù)對模型的解釋結(jié)果進(jìn)行展示。SHAP值提供了對模型預(yù)測輸出的解釋，以及每個特征對于預(yù)測結(jié)果的貢獻(xiàn)程度。
與傳統(tǒng)的梯度提升方法相比，LightGBM具有高效性、快速、準(zhǔn)確性、支持并行化、可擴(kuò)展性等優(yōu)勢。LightGBM的作用是在大規(guī)模數(shù)據(jù)集上構(gòu)建高效、快速、準(zhǔn)確的梯度提升模型。其重要意義在于提供了強(qiáng)大的工具，能夠更好處理復(fù)雜的實(shí)際問題。
澎湃科技：你的團(tuán)隊(duì)于2022年9月發(fā)表在《柳葉刀》子刊《電子臨床醫(yī)學(xué)》的研究采取了十個人口-血液指標(biāo)建立了一種癡呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型UKB-DRP。這次的模型采用血漿蛋白與少量人口指標(biāo)聯(lián)合，但在長時段ROC（受試者感受性曲線）中的表現(xiàn)似乎沒有與UKB-DRP拉開很大差距。本次研究模型的優(yōu)勢主要在哪里？
郁金泰：本研究的主要優(yōu)勢在于創(chuàng)新的數(shù)據(jù)驅(qū)動的蛋白質(zhì)組學(xué)策略，基于迄今為止最大的前瞻性的基于社區(qū)的長期縱向隨訪隊(duì)列，我們從1463個血漿蛋白中發(fā)現(xiàn)了預(yù)測癡呆發(fā)病的重要血漿生物標(biāo)志物。聯(lián)合單個血漿蛋白與基本人口學(xué)指標(biāo)，即可以很好地預(yù)測未來癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
相比之前采取十個指標(biāo)所建立的UKB-DRP模型，本次研究模型更加簡便、易獲取，也更易于普及，不僅可以很好預(yù)測短期癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且對十余年后的癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也能進(jìn)行理想的預(yù)測。
外周血檢測癡呆，準(zhǔn)確性有待驗(yàn)證
澎湃科技：你怎么看AD相關(guān)早期血液診斷方面的研究現(xiàn)狀？
郁金泰：近年來血液生物標(biāo)志物在阿爾茲海默病（AD）診斷中的作用備受關(guān)注，隨著具有優(yōu)異診斷性能的血漿生物標(biāo)志物被開發(fā)出來并得到了臨床驗(yàn)證，AD的生物學(xué)診斷也變得普遍可行，有望通過大范圍的臨床應(yīng)用來降低診斷成本。
雖然很多醫(yī)院已經(jīng)開展了相應(yīng)的外周血檢測，但是準(zhǔn)確性依舊待察，更多的還是在研究階段，但隨著2023年7月AD協(xié)會國際會議（AAIC）公布的最新的AD診斷新指南的推進(jìn)，這些實(shí)驗(yàn)室診斷也有望迎來快速發(fā)展。期待在未來，血液生物標(biāo)志物可應(yīng)用于AD病理的早期檢測，縮短診療時間，成為AD轉(zhuǎn)診路徑中重要的工具。
目前基于生物標(biāo)志物的AD精準(zhǔn)診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學(xué)生物標(biāo)志物截?cái)嘀档臉?biāo)準(zhǔn)化仍然是目前研究的難點(diǎn)，劃定具體的血液學(xué)生物標(biāo)志物的異常截?cái)嘀挡⒃诓煌R床隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證是很有必要的。
澎湃科技：該研究得到國內(nèi)外項(xiàng)目如英國生物樣本庫（UK Biobank）以及中國“腦科學(xué)計(jì)劃”的支持，這些國內(nèi)外的合作和支持是如何開展的？
郁金泰：UK Biobank數(shù)據(jù)庫對全球符合有關(guān)倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的研究人員開放訪問，從而促成多項(xiàng)改善人類健康新項(xiàng)目的產(chǎn)生。我們的研究得到了UK Biobank的批準(zhǔn)，申請?zhí)枮?9542。中國“腦科學(xué)計(jì)劃”旨在推動腦科學(xué)與類腦智能研究的發(fā)展，并符合國家“健康中國2030”的戰(zhàn)略需要。這些國內(nèi)外的項(xiàng)目均旨在為包括癡呆在內(nèi)的神經(jīng)退行性腦疾病開發(fā)有效的診斷預(yù)測和治療方法。
本文鏈接：通過監(jiān)測血液中這三種蛋白質(zhì)，能提前15年預(yù)測癡呆？http://m.lensthegame.com/show-11-2986-0.html
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