近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員劉興國團隊與合作者，研究發現了線粒體DNA突變引發小腸衰老的全新通路與逆轉方案。相關成果發表于《自然-通訊》。
“我們利用動物模型和類器官技術論證線粒體DNA突變累積會導致腸道衰老過程中NADH/NAD+氧化還原態的消耗，并通過激活轉錄因子5（ATF5）依賴的線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）激活，損傷Wnt/β-catenin信號和耗竭腸干細胞以引發腸衰老，并進一步開發了通過補充NAD+前體NMN（煙酰胺單核苷酸）的逆轉衰老方案。”論文通訊作者劉興國表示。
該研究揭示自然衰老動物的腸線粒體DNA突變隨年齡變化的規律，并鑒定了類型為線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）。為了回答線粒體DNA突變對腸衰老的因果作用，研究人員使用了線粒體DNA突變（線粒體DNA聚合酶γ——POLG突變）小鼠，這一廣泛應用研究線粒體DNA突變引發衰老的實驗模型。他們使用POLG突變小鼠和野生型鼠產生了四類不同線粒體DNA突變率的小鼠，其中POLG突變純合子小鼠的線粒體DNA突變率最高，并且和自然衰老小鼠一樣，主要積累低頻點突變（0.005-0.05）。
結合腸類器官技術和腸干細胞內源標記技術，結果發現，相同月齡下僅POLG突變純合子小鼠更早出現了腸衰老的表型，展示出腸類器官分化程度低和腸干細胞數量銳減的現象，說明高負擔的線粒體DNA突變能促進腸衰老的發生。這為腸衰老提供了線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）這一新的生物標記。
研究人員通過多組學分析和實驗抽絲剝繭，定位到線粒體相關的通路，及NADH/NAD+氧化還原態的消耗，從而導致腸功能中發揮重要作用的Wnt/β-catenin信號衰減。進一步，通過NAD+前體NMN回補挽救了腸衰老表型，包括腸類器官分化和腸干細胞數量在一定程度上的恢復。研究人員發現高負擔的線粒體DNA突變導致NAD+缺失，激活了轉錄因子ATF5依賴的UPRmt這一全新通路，進而促進和加劇了腸衰老表型的發生。
值得一提的是，UPRmt被各種線粒體應激激活，包括線粒體與細胞核的蛋白失衡和線粒體蛋白運輸障礙等。UPRmt的標志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表達增加。而線粒體DNA 突變引發的衰老UPRmt激活中，僅有 LONP1 蛋白特異上調，為腸衰老提供了候選標志物。
該研究成果首次回答了衰老累積的線粒體DNA突變與哺乳動物腸衰老之間因果關系的基本問題，鑒定了其中線粒體DNA低頻點突變（0.005-0.05）與LONP1 蛋白特異上調兩個標志物，發現了從線粒體DNA突變，到線粒體反向信號、干細胞耗竭、細胞間信號，再到器官衰老的多層次時空機制，為延緩腸衰老提供了全新的思路、靶點和策略。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-44808-z
本文鏈接：發現線粒體DNA突變引發腸衰老機制與逆轉方案http://m.lensthegame.com/show-11-2443-0.html
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