中新經緯1月25日電 (王玉玲)CAR-T風波又起。近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(下稱FDA)要求CAR-T企業(yè)更新產品標簽，將T細胞惡性腫瘤風險納入幾款產品標簽的黑框警告部分。
公開資料顯示，上述黑框警告是處方藥的說明書上寫明的一種對藥物不良反應的警告標志，代表該藥物具有引起嚴重的，甚至危及生命的不良反應的重大風險。
CAR-T企業(yè)收到通告信
公開資料顯示，美國上市的BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法共有六款，包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi、傳奇生物與強生合作的Carvykti、諾華的Kymriah、吉利德的Tecartus和Yescarta。
這些產品分別被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤、大B細胞淋巴瘤和其他血癌。本次FDA向百時美施貴寶、傳奇生物、諾華、吉利德悉數(shù)發(fā)布了通知信。
FDA向BMS發(fā)布的通知信顯示，自Abecma于2021年3月26日獲批以來，F(xiàn)DA已經意識到在使用BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法后，存在T細胞惡性腫瘤的風險，嚴重后果包括住院和死亡。
FDA表示，這些信息屬于《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》定義的“新的安全性信息”，要求BMS在處方說明書上標注黑框警告，加入一段文字，說明“使用BCMA-和CD19-基因改造自體T細胞免疫療法治療后，可能會發(fā)生T細胞惡性腫瘤”，在藥物標簽中的“警告和注意事項”部分中的“繼發(fā)性惡性腫瘤”項目也需要使用相同的語言。
除了BMS，其他幾家CAR-T企業(yè)也收到了更新藥品說明書的要求，內容與BMS類似。
FDA表示，現(xiàn)在FDA已確定T細胞惡性腫瘤安全信號“應包含在所有BCMA和CD19導向的轉基因自體T細胞免疫療法的標簽中”。FDA要求企業(yè)在函件發(fā)出之日起30日內根據(jù)上述指示提交一份補充文件，對已批準的標簽進行修改或通知FDA認為沒有必要更改標簽，并提交詳細說明理由的反駁聲明。
此前已開啟調查
2023年11月，F(xiàn)DA宣布調查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產品存在的引發(fā)T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。FDA表示，調查源于其收到關于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現(xiàn)T細胞惡性腫瘤(包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤)的報告，報告不良事件數(shù)據(jù)源來自在研臨床和/或上市后隨訪。
對于本次多家CAR-T企業(yè)被要求黑框警告的影響，據(jù)學術期刊nature medicine近日刊發(fā)的一篇文章，著名癌癥免疫治療專家、賓夕法尼亞大學教授布魯斯?萊文等人撰文稱，應該對CAR-T細胞治療后T細胞惡性腫瘤的報告進行調查，但后續(xù)研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與其他癌癥治療相比，其風險較低。
據(jù) NEJM(學術期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》)醫(yī)學前沿，F(xiàn)DA生物制品評價與研究中心主任Peter Marks及高級官員Nicole Verdun近日在NEJM發(fā)文稱，自2017年首個此類制品獲批以來，CAR-T細胞療法已成為復發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要治療手段。盡管復發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受CAR-T細胞治療后繼發(fā)性T細胞癌癥似乎是相對罕見的不良事件，但負責治療接受CAR-T細胞患者的臨床醫(yī)師有必要報告所有新發(fā)癌癥。建議接受這些制品治療的患者和臨床試驗參與者終生接受針對新發(fā)癌癥的監(jiān)測。
諾華25日回應中新經緯稱，為了患者利益，諾華公司將與FDA合作，適當更新Kymriah處方信息。迄今為止，諾華尚未發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)支持Kymriah與繼發(fā)性T細胞惡性腫瘤之間的因果關系，并對Kymriah有利的獲益/風險比充滿信心。
近期，傳奇生物剛更新了Carvykti標簽。傳奇生物母公司金斯瑞生物2023年12月公告稱，傳奇生物獲FDA批準產品西達基奧侖賽(產品名，商品名為Carvykti)在美國處方信息的方框警告中添加了“在Carvykti治療后發(fā)生繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)”的警告信息。
對于這一則黑框警告的影響，中新經緯致電傳奇生物，傳奇生物工作人員表示，在2023美國血液年會(ASH)期間，已經與KOL(關鍵意見領袖)以及臨床醫(yī)生們進行了交流。考慮到復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中MDS/AML的既定風險，罕見出現(xiàn)的T細胞惡性腫瘤發(fā)生事件，以及Carvykti能夠為患者帶來的獲益，不認為此次標簽更新會影響Carvykti的市場銷售和放量。
對于本次收到FDA通知要求進行標簽更新的信件對于Carvykti的銷售影響，傳奇生物表示，此次FDA已要求目前已在美國獲批上市的CAR-T產品對T細胞惡性腫瘤發(fā)生事件進行相同的標簽更新。由于FDA要求每家公司使用相同的規(guī)則更新，因此目前不認為對Carvykti有什么影響。
最后，中新經緯注意到，西達基奧侖賽于2023年1月被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)納入優(yōu)先審評。本次黑框警告風波對于產品在中國的審批上市會否有影響？
傳奇生物表示，西達基奧侖賽已積累了充足的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)來支持產品提交上市申請，對西達基奧侖賽的臨床研究結果充滿信心，并且會和國家監(jiān)管機構保持密切溝通，以推進產品審評審批工作的開展。
CAR-T銷量快速增長
CAR-T一直以貴聞名。在美國市場上，Abecma每劑41.95萬美元、Breyanzi每劑41.03萬美元……幾款產品售價均超過兩百萬元。但幾款在美國上市的CAR-T產品全球銷售勢頭較為強勁。
據(jù)米內網(wǎng)全球新藥研發(fā)庫，2023年上半年，F(xiàn)DA已批準的6款CAR-T產品合計銷售額達到18.19億美元，較2022年同期的11.68億美元增長明顯。在2023年上半年，吉利德的Yescarta銷售業(yè)績最高，達到7.39億美元，同比增長46%。百時美施貴寶的Breyanzi銷售額為1.71億美元，同比增長106%，Abecma銷售額為2.79億美元，同比增長78.8%。
1月23日，金斯瑞生物宣布，傳奇生物產品Carvykti2023年第四季度銷售額約1.59億美元。銷售額系基于合作伙伴楊森向傳奇生物提供的資料，傳奇生物未獨立核實該銷售數(shù)字的準確性。根據(jù)此前公告，Carvykti前三季度銷售額3.41億美元。以此計算，Carvykti全年銷售額突破5億美元。
根據(jù)位于加拿大/印度的咨詢、聯(lián)合市場研究公司Precedence Research2023年10月發(fā)布的報告，2022年全球細胞治療市場價值為120億美元，預計到2032年將達到837.8億美元，在2023年至2032年的預測期間將以21.50%的復合年增長率增長。
對于細胞療法市場的促進和阻礙因素，Precedence Research表示，第一，全球細胞療法市場的增長得益于慢性疾病和感染病例的增加。此外，糖尿病病例的增加也促進了市場的增長。第二，推動全球細胞療法市場擴張的關鍵因素之一是創(chuàng)新和最新技術的采用。目前，全球有900多家公司在研究先進療法，約有1000項細胞或基因療法臨床研究正在進行，細胞療法市場的批準數(shù)量可能會激增。
不過，Precedence Research稱，細胞療法的高成本是擴大全球細胞療法市場的主要挑戰(zhàn)。此外，缺乏熟練的專業(yè)人員也限制了細胞治療市場的增長。
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責任編輯：李中元 常濤
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