2月16日，《科學》雜志刊發了中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊一項研究成果，揭示了肝細胞優先將葡萄糖轉化為糖原以儲存能量，并利用糖原合成過程的中間代謝產物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。這一發現有望對當前人類高發的非酒精性脂肪性肝病這一重大代謝疾病進行有效干預，從而助力健康中國的早日實現。
脂肪肝已成全球公共健康問題之一
近年來，脂肪肝的患病率在全球呈現日益攀升的趨勢，已經成為影響全球公共健康問題之一。其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更是作為全球最常見的慢性肝病。數據顯示，NAFLD的全球患病率已突破25％，亞洲地區的患病率為27.37％，我國非酒精性脂肪性肝病患者數量達到2億。
通常肝臟由肝細胞（約2.5×109）按照一定方式排布而成。非酒精性脂肪性肝病則是在多種因素共同作用下，大量甘油三酯淤積于肝細胞內，進而引發肝組織慢性炎癥及脂肪變性的一種復雜性肝病。
隨著對于該疾病的深度研究，越來越多證據表明非酒精性脂肪性肝病除了會導致終末期肝病、原發性肝癌，它還與2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關。
現有的研究表明，人體肝細胞中的甘油三酯是由食物中的碳水化合物轉變而來，如葡萄糖和果糖。葡萄糖及其他糖類分子是由碳氫氧三種元素構成，這三種元素的原子經過系列化學反應過程，重新排布為甘油三酯。不過，這三種原子還可以通過另外的化學反應方式，轉化為糖原。糖原是葡萄糖分子的聚合體，一個糖原聚合體可含有50000個以上的葡萄糖分子。
“無論是糖原還是甘油三酯，其本質都是儲存葡萄糖的能量，供機體利用。”黃波說，這就引出了生命的一個底層邏輯問題，即人體進食后，食物中的碳水合物均匯集到肝臟，其進入到肝細胞內后，是以糖原的形式優先儲存，還是以甘油三酯為優先方式？
糖原先于脂肪酸轉化
基于此，研究團隊開展了一系列研究。通常人進食一碗米飯，經胃和十二指腸消化后，食物中的主要成分葡萄糖從淀粉聚合體的形式轉化為單體分子，經腸腔一側穿過黏膜層，進入腸靜脈血管內，經血液向上回流，匯合成門靜脈血后，在肝竇部位被肝細胞攝取。
黃波告訴記者，葡萄糖是高滲分子，對細胞有害，其進入肝細胞后立刻被磷酸化，形成G6P。G6P可以在葡萄糖磷酸變位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再經UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG則在糖原合酶（GYS）催化下，將葡萄糖轉交給已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的數目），從而將進食的葡萄糖以糖原的形式進行存儲。
但是，葡萄糖在肝細胞所生成的G6P還可以在異構酶的催化下，轉變為6-磷酸果糖F6P（葡萄糖和果糖的分子式均為C6H12O6），F6P流向糖酵解生成丙酮酸，丙酮酸進入線粒體生成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經過中間轉化，從線粒體進入到胞漿，直接合成脂肪酸，后者再與甘油結合生成甘油三酯，成為肝細胞儲存葡萄糖的另一種方式。
為此，研究團隊利用碳13同位素示蹤及高效液相色譜質譜分析技術，檢測發現進食后，肝細胞優先將葡萄糖轉化為糖原，而非以脂肪的形式進行儲存，只有在糖原合成飽和后，才開始讓葡萄糖流向脂肪酸，從而以脂肪的形式進行儲存，在小鼠肝臟，兩者時間差相隔1個小時。
將有助制訂脂肪肝防治策略
那么，上述發現又引出一個根本問題，即肝細胞是如何做到優先以糖原形式儲存葡萄糖？
研究團隊進一步發現，糖原合成過程中的中間代謝產物UDPG能夠抑制脂肪酸的合成。肝細胞脂肪酸的合成依賴于SREBP1c這一關鍵轉錄因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于內質網膜表面。進食后，肝細胞SREBP1c由內質網被轉運至高爾基體膜表面，分別接受高爾基體中的位點1蛋白水解酶（S1P）和位點2蛋白水解酶（S2P）的水解，產生的N-端片段則成為具有活性的轉錄因子，轉錄脂肪酸合成所需的各種蛋白酶。
“UDPG通過轉運子SLC35F5進入高爾基體，直接與S1P結合，不僅阻止其功能發揮，而且還誘導S1P的泛素化降解，從而阻斷活性形式SREBP1c的生成，最終抑制脂肪酸的合成。”黃波說，UDPG是機體自身的一種代謝產物，本質是葡萄糖的活性形式。作為一種營養分子，可存在于人體外周血中，并且能夠被肝細胞攝取，提示可通過靜脈注射UDPG的方式，糾正肝細胞過量合成脂肪酸的偏差，從而對脂肪肝進行干預。
隨后，研究團隊發現，給小鼠注射UDPG下調脂肪合成的系列酶的表達，抑制脂肪酸合成以及肝臟脂肪變性。更有意義的是，對非酒精性脂肪肝病患者的肝細胞和肝組織給予UDPG，同樣取得了一致的結果。
相關領域專家認為，該研究對肝臟儲存葡萄糖的底層邏輯進行了有效回答，不僅有助于對生命活動的基本規律的認識，而且對于理解當前脂肪肝的發生以及防治具有指導意義。
據悉，該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等項目的支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adi3332
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