·“一個廣譜疫苗的設計，最基本的是抗原的科學設計，而不只是生產技術路線的調整。抗原的科學設計是需要科學概念和科學手段的革新來促成的，技術的迭代可以很快，但科學的革新是需要時間、需要驗證的。現在已經到了成就一款新冠或流感廣譜疫苗最好的時期。”
12月24日下午，中國國家衛生健康委員會就冬季呼吸道疾病防治有關情況舉行新聞發布會，國家衛生健康委新聞發言人、宣傳司副司長米鋒表示，全國呼吸道疾病診療量總體繼續波動下降。數據顯示，12月22日，全國二級以上醫療機構門、急診呼吸道疾病總診療量較上周同期下降8.2%，較高峰期下降30.02%。
中國疾病預防控制中心傳染病管理處呼吸道傳染病室主任彭質斌表示，當前急性呼吸道疾病呈現以流感病毒為主，其他多種病源共同流行的態勢，其中流感活動現在處于高位，但是開始呈下降趨勢，肺炎支原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒等病原體呈現波動變化，新冠病毒活動處于今年以來的最低水平。
米鋒表示，要進一步密切追蹤國內外呼吸道疾病流行趨勢、病原變化和病毒變異情況，加強形勢分析和監測預警。進一步擴充醫療資源，做好藥品供應保障，提升診療效率。進一步加強重點人群分類分級健康服務管理，做好疫苗接種。
據中國科學技術協會公眾號“科普中國”12月19日消息，北京佑安醫院感染綜合科主任醫師李侗曾介紹，今年冬季呼吸道感染人數超過前幾年同期水平，而且感染者以兒童和青壯年人群為主，老年人群相對較少，全球多個國家和地區都有類似情況。
12月20日，武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可教授在接受澎湃科技專訪時表示：“每年都有冬季呼吸道病毒流行季，所以我還是呼吁，應該提升流感疫苗的接種率。業內的很多專家也在各種場合這樣呼吁。疫苗是預防疾病最好的手段。”
她同時表示，雖然現在的呼吸道高變異病毒疫苗不是完美的，但還是能在一定程度上降低感染率和嚴重性。在此基礎上，需要對呼吸道高變異病毒疫苗進行更有效更新，尤其是探索廣譜疫苗的研發和生產。
目前JN.1不具備再次引發大流行的條件
12月19日，世界衛生組織（WHO）發布一份風險評估報告，稱由于最近幾周JN.1流行率在全球范圍內迅速增加，故將其單獨列為“需要留意的變異株（VOI，variant of interest）”。JN.1是奧密克戎變異株BA.2.86的一個亞分支，11月26日，它作為BA.2.86的一部分被列為VOI。
該報告指出，截至12月16日，已有來自41個國家的7344份JN.1基因序列被上傳至“全球共享所有流感數據倡議組織”（GISAID），其中法國、美國和新加坡數量最多。
WHO表示，從全球來看，JN.1相較于其它流行的新冠變異株有著顯著的傳播優勢，其感染占比從10月30日至11月5日這一周的3.3%迅速增至11月27日至12月3日這一周的27.1%。同一時期，JN.1在新加坡的流行率從1.4%飆升至72.7%，在法國的流行率從10.9%大幅升至45.5%。
報告聲明，雖然JN.1已表現出更高的感染率、增長優勢和免疫逃逸特性，但根據現有證據，JN.1對全球公共衛生造成的額外風險較低，不太可能增加各國公共衛生系統的負擔。隨著北半球冬季的來臨，預計JN.1可能在其他病毒和細菌感染激增的同時導致新冠病例增加，不過當前的疫苗仍然可以防止JN.1和其他流行的變異株引起的嚴重疾病和死亡。
在國家衛生健康委12月17日召開的新聞發布會上，中國疾病預防控制中心傳染病管理處研究員常昭瑞介紹，我國新冠病毒變異株監測結果顯示，自2023年8月31日報告首例BA.2.86變異株輸入病例以來，全國共報告BA.2.86及其亞分支序列160條，其中，輸入病例序列占148條，本土病例序列占12條，未發現重癥和危重癥病例。
其稱，目前，BA.2.86變異株在我國報告的序列中占比非常低，但是在輸入病例的序列占比自11月份以來增加較快，其增長趨勢逐漸與全球趨同。專家研判認為，目前我國新冠病毒感染處于較低的流行水平，且BA.2.86及其亞分支占比較低，目前該變異株在我國的公共衛生風險較低。
據“國家疾控局”微信公眾號12月15日消息，截至12月10日，我國本土病例中共監測到7例JN.1變異株，我國現階段的主要流行株仍為EG.5及其亞分支，后續受國際流行株和輸入病例影響，不排除JN.1變異株成為國內優勢流行株的可能。
JN.1“來勢洶洶”，公眾的一個主要擔憂是：它是否會再次引發大流行？徐可在接受澎湃科技采訪時分析：“病毒的大流行需要滿足三個條件：第一，它必須是新毒株，人群普遍對它沒有免疫力，比如新冠暴發初期，所有人沒有碰到過這個病毒。第二，它要能夠感染人，并且在人體內充分復制和傳播。第三，它能夠在部分病人中引起嚴重的癥狀。現在人群已經普遍感染過新冠，接種過疫苗，形成了基礎的群體免疫，即便是變異株，仍然是新冠病毒，不再是全新的病毒，引發大流行的第一個條件就已經不存在了。”
但它不一定永遠不會再次引發大流行。“比如季節性流行的流感，每年冬季都會出現，這是抗原在小范圍內突變導致的，但是流感病毒大概每30年左右會暴發一次，因為小范圍的突變長年累月地積累，或者是跨物種的病毒重組，導致新的毒株出現。新冠如果要再出現大流行，也需要滿足這兩個條件，目前來看它都不具備。”
廣譜疫苗有望應對病毒的持續突變
徐可長期致力于研究呼吸道RNA病毒分子致病機制、呼吸道病毒共感染和抗呼吸道RNA病毒廣譜藥物靶標發現。截至2022年7月，她的團隊全面分析了超過1100萬條新冠病毒序列，以及60多個新冠變異株假病毒的傳染性和免疫逃逸能力，首次報道了三種新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的定向進化路徑：強細胞感染性與弱免疫逃逸能力，如德爾塔（Delta）株和拉姆達（Lambda）株；弱細胞感染性與強免疫逃逸能力，如伽馬（Gamma）株；還有細胞感染性和免疫逃逸能力同時增強的毒株，如貝塔（Beta）株，但這類變異株數量相對較少。
“這是最基本的病毒變異規律，新冠病毒更傾向于向某一方向進化，要么感染性更強，要么免疫逃逸能力更強。”徐可告訴澎湃科技，JN.1仍然是按照奧密克戎（Omicron）的路徑進化，感染性更強，免疫逃逸能力也比較強，但由于它在以前的突變株中已經獲得了部分感染性，所以奧密克戎的變異特點主要是免疫逃逸能力更強，即通過變異來逃逸由于接種疫苗形成的人群免疫。
突變路徑的不同導致抗原性的改變，意味著單一毒株的疫苗無法有效保護人群對抗不同進化路徑上的其他變異株。因此，需要一款廣譜疫苗來應對持續的新冠在人群中的長期存在。
2023年1月4日，徐可團隊在知名學術期刊《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）上報告了一種新型新冠廣譜疫苗的設計策略——基于新冠病毒的進化史計算共識序列來優化設計。
研究團隊下載了截至2021年2月之前美國國家生物技術信息中心（National Center for BiotechnologyInformation，NCBI）數據庫中所有新冠病毒序列，去重后獲得2675條序列，通過進化聚類算法，計算分析得出共性突變位點和進化規律，最終設計出的Span抗原覆蓋了5個發生頻率最高的突變點位，分別是：D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。在最后重建的系統發育樹中，Span序列位于系統發育樹的中心，表明其共識特征。
徐可解釋，這些共性的位點是新冠病毒的適應和進化的功能性位點，“就像家族遺傳過程中的一些優勢基因，會被保留下來。也就是說，這些共性的變異會在親本病毒和子代病毒中同時留下，代表著病毒適應宿主的多種進化方向的最大集合。”
按照這個思路，廣譜疫苗有望改變目前市面上呼吸道疾病疫苗“追著病毒變異跑”的模式，跑到病毒前面，阻斷它。“病毒不管怎么變，還是按照三條路徑進化的，只要找到某一條路徑上的優勢位點，就能夠將這一條路徑阻斷。”徐可對澎湃科技記者說。
徐可介紹，Span的設計是在2021年完成的，當時她們的數據庫里還沒有XBB系列分支，但后續的測試顯示，Span抗原可覆蓋XBB系列變異株。12月12日，香港大學李嘉誠醫學院教授、微生物學家金冬雁在接受澎湃科技采訪時表示，目前含有XBB組分的新冠疫苗可以有效預防JN.1。
徐可告訴澎湃科技，目前其研究團隊尚未測試Span是否對JN.1有效，正在對Span進行抗原序列的修正。“奧密克戎不斷在人群中擴大和進化的過程中，由于群體范圍太大，一定會產生一些抗原漂變，即幅度較小的病毒變異或連續變異，使其能夠逃逸這么大人群的群體免疫反應。這時候對抗原的設計做一些更新，增加一些新的位點，會使它泛毒株的能力進一步增強。”
據她介紹，此前Span序列的驗證過程大約花了10個月時間，設計和修正大約只花了1個月時間。現在在新的人工智能技術和算法的加持下，設計和修正的過程可以縮短到幾天。序列設計完成后，最重要的是驗證，即驗證它是否位于病毒進化的中心，能夠在進化上代表不同分支的變異，這取決于病毒庫的豐富程度，病毒庫越豐富，計算就越精準。病毒庫來自各個國家的測序機構發布的公開數據，“這些公開發布的數據是真實世界中流行的病毒，只有用這樣的序列去做計算才有意義。”她說。
“現在已經到了成就一款廣譜疫苗最好的時期”
徐可介紹，目前做廣譜疫苗有三種策略，第一種是做成多價疫苗，價次越多，覆蓋的范圍就越廣泛；第二種是尋找所有變異株中不變的部分，比如S蛋白的跨膜區、莖干區，把它們做成疫苗，實現廣譜效果，但是這一部分抗原非常小，很難獨立成苗，所以往往需要基因工程進行改造；第三種就是徐可團隊所采取的策略——利用計算方法尋找病毒變異的規律，找到共識序列，預測未來病毒的進化。
除了新冠廣譜疫苗，徐可團隊也在采用同樣的策略研發流感廣譜疫苗。12月21日，中國國家流感中心發布的第50周流感監測周報顯示，全國流感陽性檢出率在連續4周上升后首次出現下降趨勢：12月11日至12月17日，南方省份流感病毒檢測陽性率上升趨緩，北方省份出現下降。全國報告213起流感樣病例暴發疫情，以A（H3N2）亞型為主，其次為B（Victoria）系。
最近徐可也“感冒”了，“我們做流感疫苗研發，每年都會接種流感疫苗，但今年流感疫苗的錯配比較嚴重。”徐可告訴澎湃科技，“實際上這是現有流感疫苗一直以來的通病，從1945年到現在，流感疫苗一直沒有被迭代更新過，仍然采用的是逐年接種WHO推薦毒株的方案，所以迫切需要新的、效果更好的、對病毒變異更有效的廣譜流感疫苗。”
“一個廣譜疫苗的設計，最基本的是抗原的科學設計，而不只是生產技術路線的調整。抗原的科學設計是需要科學概念和科學手段的革新來促成的，技術的迭代可以很快，但科學的革新是需要時間、需要驗證的。”徐可說道。
徐可從2003年開始就關注到了流感廣譜疫苗的研發，20年間探索過多種方案，“現在已經到了成就一款新冠或流感廣譜疫苗最好的時期。”她說，在這條賽道上，國外也有一些生物技術公司蓄勢待發，“目前設計、驗證、評價等技術方面的問題都是可以解決的，最大的挑戰是如何和產業方、資本和大眾一起去促成更好的廣譜疫苗的誕生。”
當下，公眾接種新冠和流感疫苗意愿低的情況仍然存在。徐可表示：“疫苗是預防疾病最好的手段。我們從出生到現在接種了各種各樣的疫苗，就是為了預防千分之一、萬分之一的死亡風險。對于老年人和免疫力比較低下的人群來說，任何一個小的病毒都可能是致命的，而他們感染病毒的途徑有時候是親人之間的互相傳播，所以整個社會都應該預防呼吸道高變異病毒。”
另一方面，徐可表示，像流感和新冠這樣經呼吸道傳播的病毒危害很大，人與人之間的接觸、說話等行為很難被限制，傳播途徑決定了呼吸道病毒高變異的特性，而中國的疫苗接種率缺口非常大，“世界衛生組織建議的流感疫苗接種率為75%，美國可以達到50%，日本、韓國可以達到25%，而中國只有4%，距離WHO建議的接種率還差70%，導致我們的疾病負擔相對很大。”
徐可認為，公眾接種疫苗意愿低的情況也提示研發效果更好的疫苗的必要性。“如果不需要每年都接種加強針，公眾接種疫苗的意愿也會提升。”據徐可介紹，目前她們研發的新冠廣譜疫苗在理論上可以實現3-5年的保護作用，由于流感被引入人群的時間更長，已有100年之久，計算病毒進化的方法更為成熟，她們所研發的流感廣譜疫苗可以覆蓋10年以上的流感病毒。
如今徐可團隊的兩種疫苗都已完成概念驗證和設計驗證，希望加快成果的轉移轉化。在武漢大學的支持下，徐可團隊正在推進項目的孵化運營工作，專注布局呼吸道高變異病毒疫苗管線。徐可說，目前轉化的合作模式比較開放，她們在國家、省、市項目的支持下進行生產工藝的摸索，同時積極尋求“產學研資”一體化的有效合作，讓創新成果轉化，增進民生福祉。
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