2024年，免疫學研究在基礎和臨床領域取得了顯著進展，尤其在免疫治療、免疫代謝、神經免疫以及免疫衰老等方向取得了重要突破。本文總結了2024年免疫學領域的最新研究成果。
黃波（左）、張華鋒（作者供圖）
1.免疫治療
免疫治療已成為現代醫學領域的重要突破之一。隨著對免疫系統細胞、分子機制以及腫瘤微環境的深入研究，免疫治療不僅在腫瘤治療領域發揮重大作用，也在其他疾病的治療中展現了巨大潛力。
免疫治療在臨床應用方面持續取得突破，多個免疫療法相繼獲得批準并展現了顯著療效。2024年2月，美國FDA加速批準了Iovance Biotherapeutics的TIL療法Amtagvi（Lifileucel），用于治療PD-1/PD-L1單抗治療后進展的晚期黑色素瘤。臨床研究顯示，該療法的客觀緩解率（ORR）達31.4%，疾病控制率高達77.8%。尤其在部分患者中，腫瘤完全消失，達到了完全緩解。
此外，Lifileucel在治療轉移性非小細胞肺癌方面也取得了重要進展。Lifileucel臨床研究的2期試驗結果顯示，28例可評估療效的轉移性非小細胞肺癌患者在接受Lifileucel治療后展現了良好的臨床反應。所有患者在入組前接受過中位數為2次的全身治療（治療次數為1至6次，包括抗PD-1/PD-L1抗體治療）。研究結果顯示，Lifileucel治療的ORR為21.4%（6/28例），其中包括5例部分緩解（PR）和1例完全代謝緩解。79.2%的患者在治療后腫瘤負荷減輕，顯示出該療法在轉移性肺癌治療中的潛力。
同年8月，Adaptimmune公司開發的TCR-T細胞療法afamitresgene autoleucel獲得FDA加速批準，成為全球首個獲批上市的TCR-T細胞療法，用于滑膜肉瘤治療，標志著TCR-T療法在實體瘤領域取得了重要突破。
CAR-T細胞療法在實體腫瘤治療中的進展同樣令人矚目。針對GD2的CAR-T細胞療法在實體腦瘤患者中展現出顯著療效，75%的患者腫瘤得到有效控制，并且神經功能有所改善。在自身免疫性疾病的治療中，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的Georg Schett教授團隊研究報道了15名患有嚴重自身免疫性疾病的患者（包括系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥和特發性炎性肌病患者）在接受CAR-T治療后顯著緩解，且在隨訪15個月內，患者已停止使用所有免疫抑制劑和抗炎藥物。
在基礎研究領域，免疫逃逸機制的深入探索為免疫治療提供了新的靶點。復旦大學生物醫學研究院許杰教授團隊發現了首個CD3的配體CD3L1（或ITPRIPL1），并揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸和睪丸免疫豁免中的關鍵作用?；谶@一發現，該團隊開發了靶向CD3L1的特異性抗體，這種新型免疫檢查點抑制劑能夠激活T細胞并有效抑制腫瘤生長，具有良好的臨床應用前景。
腫瘤微環境的生物力學特性對免疫細胞功能的調控也成為研究的重點。廈門大學周大旺教授團隊發現，轉錄因子Osr2作為一個生物力學檢查點，在腫瘤微環境中加劇了CD8+T細胞的耗竭。腫瘤細胞通過調節腫瘤微環境的力學特性，影響T細胞的機械感知和信號傳導，最終促進T細胞耗竭，并抑制其抗腫瘤效應。
以色列魏茨曼科學研究所的Rony Dahan團隊通過單細胞轉錄組分析，揭示了1型樹突狀細胞與T細胞之間的相互作用在免疫治療中的關鍵作用。基于這一發現，研究團隊開發了一種雙特異性抗體（BiCE），該抗體能夠促進PD-1+ T細胞與cDC1s之間的物理相互作用，從而顯著增強腫瘤特異性免疫反應。
這些研究不僅推動了免疫治療的基礎科學發展，也為新的治療方法提供了巨大的臨床轉化潛力。
2.免疫代謝
免疫代謝研究在2024年取得重大突破，為免疫細胞功能調控和新型免疫治療策略的開發提供了重要理論支持。特別是營養利用和代謝調節在T細胞功能與命運抉擇中的作用逐步被揭示，成為免疫學研究的前沿領域。
脂肪酸的代謝與T細胞發育及抗腫瘤功能密切相關。美國威爾·康奈爾醫學院Juan R Cubillos-Ruiz研究團隊的研究揭示，TAGLN2的下調導致FABP5膜定位缺陷，進而成為T細胞功能失調的原因之一，內質網應激通過促進XBP1s對TAGLN2-FABP5通路的抑制，降低T細胞的脂質攝取率，從而引發T細胞線粒體代謝異常并導致其功能受損。這一發現為改善實體瘤的免疫治療提供了新的研究思路。
在腫瘤微環境中，乳酸累積被廣泛認為是免疫細胞功能抑制的一個關鍵因素。蘇州大學周芳芳教授團隊發現，丙氨酰tRNA合成酶（AARS1）充當乳酸的“傳感器”，通過催化賴氨酸的乳?；磻扇樗?AMP復合物。這一復合物能夠促進p53蛋白的乳酸化，從而抑制細胞周期的調控并刺激腫瘤的生長，為抗腫瘤治療策略的開發提供了新思路。我們團隊的研究發現，碳酸鋰通過將乳酸轉運至線粒體，激活腫瘤反應性CD8+ T細胞，為其提供新的能量來源，逆轉乳酸堆積對T細胞功能的抑制，增強免疫反應。
此外，我們團隊還發現了效應性T細胞的新型死亡方式。在快速增殖的T細胞中，線粒體通過分解谷氨酰胺來促進T細胞的增殖，并釋放氨。隨著氨的逐漸積累，它進入溶酶體，導致溶酶體pH值升高，破壞溶酶體的功能。這種功能損傷使得細胞中的氨無法被有效清除，滯留在線粒體內，最終引發線粒體的嚴重損傷，導致效應T細胞死亡。這些研究成果不僅為理解T細胞代謝調控提供了新的視角，也為改善免疫治療策略提供了潛在的新方向。
前列腺素E2（PGE2）是腫瘤微環境中的免疫抑制因子。研究表明，PGE2通過抑制TIL中的IL-2信號通路，破壞IL-2-mTOR反應，誘導氧化應激及鐵死亡。PGE2還限制腫瘤內TCF1+ CD8+ T細胞的增殖與效應分化，促進癌癥免疫逃逸。通過抑制PGE2在CD8+ T細胞上的PGE2受體EP2/EP4信號，能夠顯著改善T細胞擴增與效應分化，從而減輕腫瘤負擔。
中國醫學科學院系統醫學研究所李貴登教授團隊揭示了甘露糖代謝在T細胞干性分化中的關鍵作用。研究發現，甘露糖通過上調O-GlcNAc轉移酶（OGT）表達，促進β-catenin的O-GlcNAc修飾，穩定β-catenin，并增強TCF1的表達，從而顯著促進小鼠及人類T細胞干性亞群的形成。此外，該團隊還建立了一種新的體外長期擴增T細胞的方法，用于甘露糖補充，不僅促進T細胞的大規模擴增，還有效維持其干性特征和抗腫瘤功能。補充甘露糖可顯著增強TCR/CAR-T細胞在荷瘤小鼠中的抗腫瘤功能，為提高T細胞免疫治療的持久性提供了新的研究方向。
3.神經免疫
浙江大學/良渚實驗室侯宇博士與哈佛醫學院Vijay K. Kuchroo團隊研究發現T細胞上表達的神經遞質受體（RAMP-CRLR）能夠直接感知由神經細胞分泌的降鈣素基因相關肽（CGRP）。這一信號通路促進T細胞在病毒感染中的免疫反應，并高效分化為Th1細胞，有助于病毒的有效清除。該發現為神經-免疫調控提供了新的見解，并為免疫治療的發展提供了潛在的新思路。
西奈山伊坎醫學院的研究揭示了外周免疫系統改變與應激相關疾?。ㄈ缰囟纫钟舭Y）的直接關聯。研究發現，慢性壓力通過激活天然免疫系統，導致應激易感（SUS）和應激耐受（RES）小鼠中炎癥單核細胞和中性粒細胞的增加。同時，研究發現基質金屬蛋白酶8在應激相關神經精神疾病，如重度抑郁障礙中起著關鍵作用，為理解外周免疫因子如何在應激情境下影響中樞神經系統功能和行為提供了新的視角。
哥倫比亞大學的Charles S. Zuker團隊的研究描述了一個新的身體-大腦神經回路，能夠將身體炎癥信號傳遞至大腦。這一發現揭示了身體-大腦軸在調控固有免疫中的關鍵作用，特別是在免疫反應的平衡中扮演的重要角色。開發針對這一神經回路的藥物，可能有助于治療免疫系統失調相關的疾病，如自身免疫病、神經退行性疾病、長期新冠和器官移植中的免疫排斥反應等。
莫納什大學Mikael M. Martino團隊研究發現痛覺神經元，特別是表達神經肽降鈣素基因相關肽的神經元，在愈合過程中起協調免疫反應的關鍵作用，缺乏表達Nav1.8離子通道的特定類型的感覺神經元，損傷后組織的修復過程會受到顯著影響。研究表明，CGRP感知神經元通過調節中性粒細胞和巨噬細胞的功能，促進組織的修復和愈合。這一發現對理解神經免疫在組織修復中的作用提供了新的見解。
4.免疫衰老
隨著年齡的增長，免疫系統逐漸衰退，導致人們更容易患上癌癥、病毒感染等疾病，同時對疫苗和癌癥免疫療法的反應也變得越來越差。免疫衰老已成為近年來研究的熱點之一。
杜克-新加坡國立大學醫學院Stuart A. Cook研究團隊的研究表明，隨著小鼠年齡的增加，細胞因子IL-11在多個細胞類型和組織中的表達上調，并通過調節ERK-AMPK-mTORC1信號通路影響衰老病理。抑制IL-11信號通路能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老過程。
北京大學未來技術學院分子醫學研究所邱義福教授團隊發現IL-4-STAT6信號通路在保護巨噬細胞免受衰老影響、延緩機體衰老中起著關鍵作用。研究指出，2型細胞因子信號的缺失加速了免疫衰老，而IL-4的活化則有助于維持免疫功能的穩定，從而延緩衰老過程。
西奈山伊坎醫學院Miriam Merad團隊研究發現，衰老的免疫系統可能引發有害的炎癥反應，從而促進腫瘤的發生與發展。研究表明，老年小鼠肺部腫瘤中積累了更多髓系祖細胞樣細胞，這些細胞是IL-1α的主要來源，推動了髓系免疫反應的增強。通過阻斷IL-1α/IL-1β炎癥通路，能夠逆轉衰老免疫系統的促癌效應。該研究揭示了衰老免疫系統引發的慢性炎癥可能是癌癥發展的關鍵因素。基于這一發現，研究團隊已啟動臨床試驗，探討使用IL-1R1拮抗劑靶向衰老免疫系統是否能夠有效抑制癌癥進展。
美國波士頓兒童醫院Jonathan C. Kagan團隊的研究發現，樹突狀細胞（DC）超激活劑能夠通過增強CD4+T細胞的功能，顯著提高老年小鼠的抗腫瘤免疫能力，為改善老年群體的抗腫瘤免疫反應提供了新的潛在治療策略。
綜上所述，2024年免疫學研究在基礎研究與臨床研究領域均取得了顯著進展，尤其是在免疫治療、免疫代謝、神經免疫以及免疫衰老等前沿領域的突破，推動了免疫學發展的新階段。這些研究成果為生物靶向藥物的研發奠定了堅實的理論基礎，精準干預免疫反應失調的策略日益豐富，免疫治療在多種免疫相關疾病中的臨床應用也取得了積極成效。這些進展不僅深化了人們對免疫系統功能與疾病機制的理解，也大力推動了免疫相關疾病研究的不斷創新和發展。
（作者黃波系中國醫學科學院基礎醫學研究所教授、張華鋒系華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院教授）
本文鏈接：黃波、張華鋒：2024年免疫學領域哪些研究值得關注？http://m.lensthegame.com/show-11-17104-0.html
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