中國科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅課題組和譚敏佳課題組合作，聯(lián)合浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢課題組、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院吳琳石課題組，共同解析了糖尿病患者胰島β細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)失衡的新分子機(jī)制，并提出2型糖尿病（T2D）原始創(chuàng)新藥物靶標(biāo)。相關(guān)研究于2月7日發(fā)表于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。
在高血糖人臨床胰腺樣本以及糖尿病猴胰腺樣本中，研究人員均發(fā)現(xiàn)了死亡相關(guān)凋亡誘導(dǎo)蛋白激酶2（DRAK2）異常高表達(dá)。糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）胰腺中，也存在DRAK2蛋白水平增加、自噬受阻及凋亡增加的現(xiàn)象。
由此，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了胰島β細(xì)胞中特異性敲除Drak2-cKO的小鼠，發(fā)現(xiàn)此類小鼠能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的胰島功能損傷；透射電鏡結(jié)果顯示其胰島β細(xì)胞的線粒體和胰島素囊泡的質(zhì)量與數(shù)量均優(yōu)于對照小鼠，且能觀察到明顯的（包裹線粒體）自噬小體。
機(jī)制上，通過Drak2-cKO小鼠胰島磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員挖掘到自噬/線粒體自噬起始復(fù)合物關(guān)鍵蛋白ULK1是DRAK2參與自噬調(diào)控的潛在底物，并發(fā)現(xiàn)ULK1的Ser56是DRAK2直接磷酸化修飾新位點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，揭示了DRAK2通過與ULK1互作并直接磷酸化ULK1-Ser56位點(diǎn)，促進(jìn)ULK1泛素化降解，進(jìn)而負(fù)調(diào)控自噬、損傷線粒體質(zhì)量和β細(xì)胞功能的分子機(jī)制。
進(jìn)一步地，研究人員利用DRAK2工具抑制劑22b進(jìn)行體內(nèi)外功能評價(jià)，發(fā)現(xiàn)22b能夠改善臨床捐獻(xiàn)的人胰島功能和INS-1E細(xì)胞線粒體功能；可提高db/db小鼠糖耐量、增強(qiáng)小鼠胰島響應(yīng)葡萄糖刺激釋放胰島素的能力，維持小鼠胰島中ULK1蛋白水平。結(jié)果論證了靶向胰腺DRAK2在實(shí)現(xiàn)線粒體和β細(xì)胞的功能保護(hù)、緩解糖尿病病癥中的可行性。
DRAK2-ULK1介導(dǎo)胰島β細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制 圖片來源于《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ade8647
本文鏈接：胰島β細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制被闡明http://m.lensthegame.com/show-11-2915-0.html
聲明：本網(wǎng)站為非營利性網(wǎng)站，本網(wǎng)頁內(nèi)容由互聯(lián)網(wǎng)博主自發(fā)貢獻(xiàn)，不代表本站觀點(diǎn)，本站不承擔(dān)任何法律責(zé)任。天上不會(huì)到餡餅，請大家謹(jǐn)防詐騙！若有侵權(quán)等問題請及時(shí)與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除處理。