近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張曉榮研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所馬元武副研究員合作在Nature Neuroscience發(fā)表一項研究成果顯示，線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷可能是導(dǎo)致散發(fā)性漸凍癥（sALS）發(fā)病的重要原因，為理解漸凍癥（又稱肌萎縮側(cè)索硬化癥，ALS）的發(fā)病機制提供了新的視角。
在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，ALS的發(fā)病機制長期以來都是一個醫(yī)學(xué)重大難題。這種致命的神經(jīng)退行性疾病以運動神經(jīng)元的進行性退化和死亡為特征，患者通常會逐漸喪失肌肉控制能力，導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。ALS分為家族性ALS（fALS）和散發(fā)性ALS（sALS）兩種類型。盡管近年來學(xué)術(shù)界對ALS的研究不斷深入，但確切的發(fā)病機制仍不清楚，特別是占ALS所有病例約90%的散發(fā)性ALS （sALS）的發(fā)病機制仍未完全明確。
早期研究發(fā)現(xiàn)，約一半的sALS患者存在線粒體DNA 編碼的CIV亞基突變。CIV是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵復(fù)合體，負責(zé)細胞的能量代謝。張曉榮團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，CIV是呼吸鏈復(fù)合體中穩(wěn)定性最差的復(fù)合體，當CIV功能缺陷時，會導(dǎo)致細胞能量供應(yīng)不足，而引發(fā)氧化應(yīng)激。在后續(xù)探索中，通過分析漸凍癥患者的大腦運動皮層組織，發(fā)現(xiàn)其存在嚴重的CIV缺陷。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CIV高表達的患者生存時間更長，進一步證明了CIV缺陷可能是ALS發(fā)病的關(guān)鍵因素。
研究團隊利用線粒體DNA編輯技術(shù)——轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE）介導(dǎo)的線粒體基因組編輯技術(shù)，在大鼠神經(jīng)元中引入CIV亞基（COXI、COXII和COXIII）的突變，成功構(gòu)建了大鼠神經(jīng)元特異性CIV缺陷模型。基于上述模型，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了CIV缺陷引發(fā)的多層面病理變化，包括患者生存期的顯著縮短、運動神經(jīng)元（尤其是α運動神經(jīng)元）的顯著丟失、神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）的顯著退化與肌肉萎縮以及神經(jīng)炎癥、細胞凋亡和突觸可塑性相關(guān)基因的異常表達。這些變化與ALS患者的臨床病理特征和疾病進展狀況相吻合，進一步證實了CIV缺陷在ALS發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用，這一成果為研究ALS的發(fā)病機制和治療方法提供了寶貴的動物模型。
研究人員表示，此項研究通過揭示CIV缺陷在ALS發(fā)病中的關(guān)鍵作用，為ALS的治療提供了新的靶點和思路。此外，該研究還強調(diào)了線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性，認為線粒體功能障礙不僅與ALS相關(guān)，還可能涉及其他神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。因此，深入研究線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機制，將有助于更好地理解這些疾病的發(fā)病機制，并開發(fā)出更廣泛的治療策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01896-4
本文鏈接：線粒體呼吸鏈缺陷可能導(dǎo)致散發(fā)性漸凍癥發(fā)病http://m.lensthegame.com/show-11-18583-0.html
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