中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究員劉志勇團(tuán)隊(duì)，報(bào)道了鋅指轉(zhuǎn)錄因子Casz1在聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞（HC）命運(yùn)穩(wěn)定與生存維持中的雙重作用，并解析了Casz1發(fā)揮功能的分子機(jī)制，為探索基因操縱修復(fù)聽(tīng)覺(jué)損傷提供了新的思路和靶點(diǎn)。1月31日，相關(guān)研究發(fā)表于《科學(xué)》。
哺乳動(dòng)物的聲音感知依賴(lài)于耳蝸中的內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）和外毛細(xì)胞（OHC），它們頂部都具有靜纖毛結(jié)構(gòu)，其中OHC通過(guò)改變其細(xì)胞長(zhǎng)度以發(fā)揮聲音放大器的作用，IHC則是主要的聲音感受細(xì)胞，與螺旋神經(jīng)節(jié)形成突觸連接。
全球約有1/5人群受到不同程度聽(tīng)力損傷，由遺傳突變、噪音及耳毒性藥物等導(dǎo)致的HC死亡是感音性耳聾的重要因素之一。深入研究OHC和IHC命運(yùn)決定和維持存活的分子機(jī)制，對(duì)幫助耳聾患者恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)功能具有重要的臨床意義。
近年研究發(fā)現(xiàn)，Tbx2是IHC命運(yùn)決定、分化和命運(yùn)維持的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，Insm1和Ikzf2對(duì)于OHC的命運(yùn)維持、存活和功能至關(guān)重要。然而，耳蝸前體細(xì)胞最終如何發(fā)育為OHC和IHC的精確基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還知之甚少。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)物種間保守的鋅指轉(zhuǎn)錄因子Casz1，在胚胎晚期直至成年IHC中一直高表達(dá)，但只在胚胎晚期和幼年期OHC中瞬時(shí)表達(dá)。
在條件性Casz1敲除小鼠中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胚胎期缺失Casz1后，IHC可以正常產(chǎn)生，但其細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)變得不穩(wěn)定，開(kāi)始表達(dá)OHC基因并逐步下調(diào)IHC基因，最終完成IHC向OHC的命運(yùn)轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生一類(lèi)外毛細(xì)胞樣細(xì)胞（iOHCs）。而出生后條件性敲除Casz1，IHC的發(fā)育不受影響或者影響甚微，表明Casz1的核心作用在于胚胎階段，如同“守護(hù)者”一般，防止IHC轉(zhuǎn)變?yōu)镺HC。在OHC中，Casz1的主要任務(wù)是維持OHC存活。盡管失去Casz1的OHC能夠完成早期發(fā)育，但隨著小鼠成長(zhǎng)至成年，這些細(xì)胞會(huì)不可避免地開(kāi)始死亡。由于OHC和IHC的異常，條件性Casz1敲除小鼠最終表現(xiàn)出嚴(yán)重的聽(tīng)力障礙。
分子機(jī)制研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)錄因子Gata3是Casz1的重要下游效應(yīng)分子。Gata3在Casz1-/-IHC中顯著下降，在Casz1-/-小鼠中回補(bǔ)Gata3可以有效抑制Casz1-/-IHC的異常和緩解OHC的死亡表型，最終實(shí)現(xiàn)Casz1-/-小鼠聽(tīng)覺(jué)功能的部分恢復(fù)。進(jìn)一步研究表明，Tbx2對(duì)Casz1發(fā)揮上位調(diào)控作用，過(guò)表達(dá)Tbx2能徹底阻止Casz1-/-IHC向OHC轉(zhuǎn)分化。另外，Casz1-/-IHC向OHC轉(zhuǎn)變的過(guò)程并不依賴(lài)于Insm1，提示Casz1敲除介導(dǎo)的IHC向OHC的轉(zhuǎn)分化過(guò)程并不一定要完全重復(fù)OHC正常的發(fā)育軌跡。
劉志勇表示，該研究成果不僅為基礎(chǔ)聽(tīng)覺(jué)科學(xué)研究領(lǐng)域增添了重要一環(huán)，也為未來(lái)促進(jìn)HC再生及纖毛功能恢復(fù)提供了潛在基因靶點(diǎn)，將有望推動(dòng)聽(tīng)覺(jué)毛細(xì)胞損傷基因治療領(lǐng)域的發(fā)展，為無(wú)數(shù)聽(tīng)力障礙患者帶來(lái)福音。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1126/science.ado4930
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