南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科教授吳德華、副主任醫(yī)師董忠誼團(tuán)隊(duì)首次研究揭示放-免聯(lián)合治療激活“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的新靶點(diǎn)，并提出靶向性激活“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”以提高放-免聯(lián)合治療療效的新策略，有望改變晚期癌癥治療理念與策略。3月13日，相關(guān)成果在線(xiàn)發(fā)表于《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）。
放-免聯(lián)合治療誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”模式圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖
放療聯(lián)合免疫治療以其獨(dú)特的協(xié)同效應(yīng)和突破性療效，為抗癌戰(zhàn)場(chǎng)注入強(qiáng)勁動(dòng)力。放療如同一把精準(zhǔn)的“狙擊槍”，不僅能直接摧毀腫瘤細(xì)胞，還能喚醒沉睡的免疫微環(huán)境，為免疫治療鋪平道路。而免疫治療通過(guò)解除免疫抑制或增強(qiáng)免疫活性，調(diào)動(dòng)人體自身的免疫大軍，對(duì)腫瘤發(fā)起全面攻擊。兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，形成“精準(zhǔn)打擊+全面圍剿”的立體化攻勢(shì)，實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)，為腫瘤患者點(diǎn)燃了新的希望之火。
更令人振奮的是，這種聯(lián)合治療模式還能引發(fā)一種神奇的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”——在對(duì)局部腫瘤進(jìn)行放療后，不僅照射區(qū)域的腫瘤得到控制，未接受照射的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶也出現(xiàn)縮小甚至消退，猶如“隔山打牛”一樣，為晚期患者注入了“強(qiáng)心劑”，顯著提升了生存期望。
論文第一作者、南方醫(yī)科大學(xué)2016級(jí)八年制學(xué)生張艷培表示，盡管“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”有利于抗腫瘤治療，然而遺憾的是，臨床中“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的發(fā)生率卻只有10%左右，而阻礙“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的機(jī)制目前仍未闡述清楚。
針對(duì)上述臨床挑戰(zhàn)，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科團(tuán)隊(duì)圍繞“放療聯(lián)合免疫治療如何通過(guò)激活‘遠(yuǎn)隔效應(yīng)’以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效作用”展開(kāi)研究。他們首先從體內(nèi)構(gòu)建了“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的動(dòng)物模型，隨后通過(guò)體內(nèi)全基因組CRISPR文庫(kù)篩選出阻礙“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”形成的關(guān)鍵靶點(diǎn)SFRP2及靶細(xì)胞SFRP2high CAFs。
“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”分子機(jī)制及臨床前研究。研究團(tuán)隊(duì)供圖
在分子機(jī)制層面，他們發(fā)現(xiàn)放-免聯(lián)合治療可以促進(jìn)照射側(cè)腫瘤產(chǎn)生分泌蛋白PAI-1，并釋放入血，隨后PAI-1到達(dá)遠(yuǎn)隔側(cè)未放療腫瘤，并與血管周細(xì)胞上的LRP1受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)血管周細(xì)胞向SFRP2high CAFs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，而這群特殊的CAFs可以通過(guò)形成“圍血管免疫抑制生態(tài)位”，從而阻礙“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的形成。在臨床轉(zhuǎn)化層面，研究團(tuán)隊(duì)提供構(gòu)建了PDX人源化模型，通過(guò)使用PAI-1抑制劑及SFRP2單克隆抗體進(jìn)行干預(yù)處理，均可以有效改善“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的發(fā)生，進(jìn)而顯著提高放-免聯(lián)合治療療效。
“放療在傳統(tǒng)觀(guān)念上是局部治療產(chǎn)生局部效應(yīng)，而‘遠(yuǎn)隔效應(yīng)’的出現(xiàn)則可能改變游戲規(guī)則。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤，放-免聯(lián)合治療，在遠(yuǎn)隔效應(yīng)的加持下，局部治療也可以產(chǎn)生全身效應(yīng)，從而達(dá)到控制全身腫瘤的效果。”論文最后通訊作者董忠誼表示。
該研究的發(fā)布有望改變放療在晚期轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤治療中的價(jià)值和定位，未來(lái)需要開(kāi)展前瞻性多中心臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證上述理論。值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)的“遠(yuǎn)隔效應(yīng)新靶點(diǎn)”已獲一項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，未來(lái)將進(jìn)一步探討如何實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.024
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